Review article

Die Resultate der Phase-III-Studien­programme

PCSK9-Hemmung mit Antikörpern

François Mach, Georg Noll, Walter F. Riesen, Isabella Sudano

DOI: 10.4414/cvm.2017.00482
Publication Date: 17.05.2017
Cardiovascular Medicine. 2017;20(05):123-131

The approval of PCSK9 inhibitors has led to a substantial increase of therapeutic options in the management of blood lipid levels. This is especially important for high-risk patients and patients with familiar hyperlipidemia, who cannot achieve adequate LDL-C lowering with other lipid lowering therapies.

In the PROFICIO study program, the fully human anti-PSCK9 antibody evolocumab led to a significant reduction of LDL-C. Good tolerability and a significant reduction in LDL-C levels were maintained during long-term treatment. In addition, a reduction in cardiovascular events compared to standard therapy was noted.

A significant reduction of LDL-C was also observed during the ODYSSEY study program with the fully human anti-PCSK9 antibody alirocumab. Combination therapy with statins or other lipid lowering treatment or mono­therapy with both antibodies were well tolerated. A post hoc analysis of long-term data showed preliminary evidence for positive effects on cardiovascular risk. The data of the prospective randomised FOURIER study showed a significant reduction of the clinical outcomes. The ODYSSEY Outcomes study will provide further insights in the future.

Bococizumab, a humanized anti-PCSK9 antibody similarly showed a significant benefit in high risk patients in SPIRE, but not in SPIRE 1 with low risk patients. However, the SPIRE-2 program was prematurely terminated. Because of undesired side effects.

Key words: PCSK9-inhibitor; evolocumab; alirocumab; LDL-cholesterol; LDL-cholesterol; high-risk pa­tients; familial hypercholesterolaemia

1 Risikokalkulation basierend auf den Framingham-Kohorten, die gängige Risikofaktoren wie Alter, Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, systolischen Blutdruck und Raucherstatus anhand eines Punktesystems gewichtet, um das 10-Jahres-Risiko einer koronaren Herzkrankheit für Männer und Frauen separat zu bewerten.

 1 Interpharma. http://www.interpharma.ch/fakten-statistiken/1815-herz-kreislauf-erkrankungen-als-haeufigste-diagnose

 2 Bundesamt für Gesundheit. Nationale Präventionsprogramme – Studie präsentiert erstmalige Berechnungen der direkten und indirekten Kosten der wichtigsten nichtübertragbaren Krankheiten. Bulletin 14. September 2014.

 3 Bundesamt für Statistik. Gesundheitsstatistik 2014. Neuchâtel 2014.

 4 Schweizerische Herzstiftung. Zahlen und Daten über Herz-Kreislauf-Krankheiten in der Schweiz.Bern 2012.

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29 Blom DJ, et al. A 52-Week Placebo-Controlled Trial of Evolocumab in Hyperlipidemia. N Engl J Med. 2014;370(19):1809–19.

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32 Farnier M, et al. Efficacy and safety of adding alirocumab to rosuvastatin versus adding ezetimibe or doubling the rosuvastatin dose in high cardiovascular-risk patients: The ODYSSEY OPTIONS II randomized trial. Atherosclerosis. 2016;244:138–46.

33 Ginsberg HN, et al. Efficacy and Safety of Alirocumab in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia and LDL-C of 160 mg/dl or Higher. Cardiovasc Drugs Ther. 2016;30(5):473–83.

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35 Kereiakes DJ, et al, Efficacy and safety of the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor alirocumab among high cardiovascular risk patients on maximally tolerated statin therapy: The ODYSSEY COMBO I study. Am Heart J. 2015;169(6):906–915.e13.

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37 Robinson JG, et al, Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med. 2015;372(16):1489–1499.

38 Roth EM, et al. Monotherapy with the PCSK9 inhibitor alirocumab versus ezetimibe in patients with hypercholesterolemia: Results of a 24 week, double-blind, randomized Phase 3 trial. Int J Cardiol. 2014;176(1):55–61.

39 Schwartz GG, et al. Effect of alirocumab, a monoclonal antibody to PCSK9, on long-term cardiovascular outcomes following acute coronary syndromes: Rationale and design of the ODYSSEY Outcomes trial. Am Heart J. 2014;168(5):682–9.e1.

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41 Ballantyne CM, et al. Results of Bococizumab, A Monoclonal Antibody Against Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9, from a Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Ranging Study in Statin-Treated Subjects With Hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2015;115(9):1212–21.

42 ClinicalTrials.gov, Randomized Clinical Trial Of Bococizumab (PF-04950615; RN316) In Subjects With Hyperlipidemia Or Mixed Dyslipidemia At Risk Of Cardiovascular Events (SPIRE-HR). http://ClinicalTrials.gov/show/NCT01968954, NCT01968954.

43 ClinicalTrials.gov, Randomized Clinical Trial of Bococizumab (PF-04950615; RN316) in Subjects With Hyperlipidemia or Mixed Dyslipidemia at Risk of Cardiovascular Events (SPIRE-LDL). http://ClinicalTrials.gov/show/NCT01968967, NCT01968967.

44 ClinicalTrials.gov, A 52 Week Study To Assess The Use Of Bococizumab (PF-04950615; RN316) In Subjects With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (SPIRE-FH). http://ClinicalTrials.gov/show/NCT01968980, NCT01968980.

45 ClinicalTrials.gov, The Evaluation of Bococizumab (PF-04950615;RN316) in Reducing the Occurrence of Major Cardiovascular Events in High Risk Subjects (SPIRE-1). http://ClinicalTrials.gov/show/NCT01975376, NCT01975376.

46 ClinicalTrials.gov, The Evaluation of Bococizumab (PF-04950615; RN316) in Reducing the Occurrence of Major Cardiovascular Events in High Risk Subjects (SPIRE-2). http://ClinicalTrials.gov/show/NCT01975389, NCT01975389.

47 Pfizer, Press release: Pfizer Discontinues Global Development of Bococizumab, Its Investigational PCSK9 Inhibitor. http://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_discontinues_global_development_of_bococizumab_its_investigational_pcsk9_inhibitor, 2016.

48 Ridker PM, et al. Cardiovascular efficacy and sfety of bococizumab in high-risk patients. N Engl J Med. 2017; DOI: 10.1056/NEJMoa1701488

49 Cicero AF, Colletti A, Borghi C. Profile of evolocumab and its potential in the treatment of hyperlipidemia. Drug Des Devel Ther, 2015. 9: p. 3073-82.

50 Sabatine MS, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017. 10.1056/NEJMoa1615664.

51 Swiger K, S Martin S. PCSK9 Inhibitors and Neurocognitive Adverse Events: Exploring the FDA Directive and a Proposal for N-of-1 ­Trials. Drug Safety. 2015;38(6):519–26.

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53 ClinicalTrials.gov, Evaluating PCSK9 Binding antiBody Influence oN coGnitive HeAlth in High cardiovascUlar Risk Subjects (EBBINGHAUS). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02207634, NCT02207634.

54 Jones PH, et al. Safety of Alirocumab (A PCSK9 Monoclonal Antibody) from 14 Randomized Trials. Am J Cardiol. 2016;118(12):1805–1811.

55 ClinicalTrials.gov, Trial Assessing Long Term USe of PCSK9 Inhibition in Subjects With Genetic LDL Disorders (TAUSSIG). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01624142, NCT01624142.

56 Gupta S. Development of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors and the clinical potential of monoclonal antibodies in the management of lipid disorders. Vasc Health Risk Manag. 2016;12:421–33.

Tabelle 1: PROFICIO-Studienprogramm: Übersicht der verschiedenen Evolocumab-Studien ergänzt nach Cicero et al. 2015 [48].
StudieNPatientenEvolocumab TherapiePrimärer EndpunktTherapiedauerResultate
LAPLACE-2 (NCT01763866), Robinson et al. 2014 [15]1899Primäre Hypercholesterinämie oder gemischte Dyslipidämie 140 mg Q2W SC oder 420 mg QM SC zusätzlich zu einer moderat- oder hochdosierten StatintherapieProzent Änderung des LDL-C nach 12 Wochen und im Durchschnitt von Woche 10 und 12 im Vergleich zum Ausgangswert.12 WochenLDL-C Reduktion im Vergleich zu Plazebo um 66% (95% CI 58% bis 73%) bis 75% (95% CI 65% bis 84%) bei 2-wöchentlicher und 63% (95% CI 54% bis 71%) bis 75% (95% CI 67% bis 83%) bei monatlicher Evolocumab Gabe.
GAUSS-2 (NCT01763905) Stroes et al. 2014 [19]307Intoleranz gegen ≥2 Statine, ­Hypercholesterinämie, keine oder niedrig dosierte Statin­therapie140 mg Q2W SC oder 420 mg QM SCProzent Änderung des LDL-C nach 12 Wochen und im Durchschnitt von Woche 10 und 12 im Vergleich zum Ausgangswert.12 WochenLDL-C Reduktion um 36,9% (95% CI 42,3% bis 31,6%) bei 2-wöchentlicher und 38,7% (95% CI 43,1% bis 34,3%) bei monatlicher Evolocumab Gabe gegenüber Ezetimib (p <0,001).
MENDEL-2 (NCT01763827) ­Koren et al. 2014 [20]614Framingham risk score ≤10% und LDL-C ≥100 mg/dl.Monotherapie 140 mg Q2W SC oder 420 mg QM SCProzent Änderung des LDL-C nach 12 Wochen und im Durchschnitt von Woche 10 und 12 im Vergleich zum Ausgangswert.12 WochenMittlere Reduktion von LDL-C um 57,0% (95% CI –59,5% bis –54,6%) unter 2-wöchentlicher und 56,1% (95% CI –58,3% bis -53,9%) bei monatlicher Evolocumab Gabe.
RUTHERFORD-2 (NCT01763918) Raal et al. 2014 [21]331Heterozygote FH und LDL-C ≥100 mg/dl mit Statintherapie.140 mg Q2W SC oder 420 mg QM SCProzent Änderung des LDL-C nach 12 Wochen und im Durchschnitt von Woche 10 und 12 im Vergleich zum Ausgangswert.12 WochenLDL-C –55,7% bis 59,2%, HDL-C +5,4% bis 8,1%, Lp(a) 21,6% bis 22,9%
DESCARTES (NCT01516879) Blom et al. 2014 [29]901LDL-C ≥85 mg/dl 420 mg SC QM Prozent Änderung des LDL-C nach 52 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert.52 WochenLDL-C –48,5% bis 61,6%
TESLA Part B (NCT01588496) 
Ral et al. 2014 [26]50Homozygote FH und LDL-C 
≥130 mg/dl unter stabiler ­Lipidtherapie420 mg SC QMProzent Änderung des LDL-C nach 12 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert.12 WochenLDL-C -23,1%, HDL-C +4%, Lp(a) –12,7%
OSLER (OSLER-1 NCT01439880, ­OSLER-2 NCT01854918) ­Sabatine et al. 2015 [28] 2976Teilnehmer einer Primärstudie zu Evolocumab140 mg Q2W SC oder 420 mg QM SCInzidenz unerwünschter Wirkungen.Median 11,1 MonateLDL-C –61% (95% CI 59 bis 63, p <0,001) vs. Standardtherapie. 92% der Patienten erreichten LDL-C Wert unter 100 mg/dl und 73,6% ein LDL-C <70 mg/dl (vs. Standardtherapie 26,0% bzw. 3,8%).
GLAGOV (NCT01813422) 
[16, 17]968Patienten mit angiographisch nachgewiesener koronarer Herzkrankheit unter optimaler Statintherapie420 mg QM SCNominale Änderung des PAV nach 76 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert.76 WochenPAV –0,95% vs. Ausgangswert (p <0,001).PAV-Unterschied vs. Plazebo:–1,0% (95% CI –1,8% bis –0,64%, p <0,001) LDL-C -56,5 mg/dL(95% CI –59,7 bis –53,4, p <0,001) (–1,4 mmol/L) vs. Plazebo.
FOURIER (NCT01764633) Sabatine et al. 2017 [51]27 564Klinische Kardiovaskuläre ­Erkrankung, hohes Risiko für Kardiovaskuläres Ereignis und LDL-C ≥70 mg/dl oder non-HDL-C ≥100 mg/dl140 mg Q2W SC oder 420 mg QM SCZeit bis zum kardiovaskulären Tod, Myokardinfarkt, Hospitalisation aufgrund unstabiler Angina Pectoris, Schlaganfall oder koronarer Revaskularisation.Median 2,2 JahreLDL- C –59% (95% CI 58 bis 60, p <0,001) vs. PlazeboVerringertes Auftreten kardiovaskulärer ­Ereignisse (9,8% unter Evolocumab vs. 11,3% unter Plazebo, HR 0,85, p <0,001)
EBBINGHAUS (NCT02207634) [54]1972Teilnehmer der FOURIER-­Studie140 mg Q2W SC oder 420 mg QM SCDurchschnittliche Änderung des Spatial Working Memory (SWM) Index of Executive Function im Vergleich zum Ausgangswert.Bis zu 4 JahreNoch nicht abgeschlossen, Resultate werden 2018 erwartet.
TAUSSIG* (NCT01624142) [56]300Homozygote FH oder PCSK9 Mutation, LDL-C über dem APT III Zielwert oder Behandlung mit Lipidapherese sowie eine vorgängig abgeschlossene ­Evolocumab-Studie.140 mg Q2W SC oder 420 mg QM SCInzidenz Therapieassoziierter ­unerwünschter Wirkungen.5 JahreNoch nicht abgeschlossen, Resultate werden 2020 erwartet.
* Die TAUSSIG-Studie wird in dieser Übersichtspublikation nicht weiter diskutiert. FH = familiäre Hypercholesterinämie, HDL-C = High-Density Lipoprotein Cholesterin, LDL-C = Low-Density Lipoprotein Cholesterin, Lp(a) = Lipoprotein A, PAV = Prozent Atherom Volumen, Q2W = zwei wöchentlich, QM = monatlich, SC = Subkutan
Tabelle 2: ODYSSEY-Studienprogramm: Übersicht der Alirocumab-Studien ergänzt nach Gupta et al. 2016 [30–39, 56].
StudieNPatientenAlirocumab TherapiePrimärer EndpunktTherapiedauerResultate
MONO (NCT 01644474), Roth et al. 2014 [38]103LDL-C 100–190 mg/dl, 10-Jahres Risiko eines tödlichen kardiovaskulären Ereignisses ≥1% – <5%75 bis 150 mg Q2W SCProzent Änderung des LDL-C nach 24 ­Wochen im Vergleich zum Ausgangswert24 Wochen LDL-C Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert nach 24 Wochen47,2 ± 3,0% vs. 15,6 ± 3,1% unter Ezetimib
OPTIONS I (NCT01730040), Bays et al. 2015 [30] 355Sehr hohes kardiovaskuläres Risiko und LDL-C ≥70 mg/dl oder hohes kardiovaskuläres Risiko und LDL-C ≥100 mg/dl75 bis 150 mg Q2W SC zusätzlich zu 20 mg oder 40 mg AtorvastatinProzent Änderung des LDL-C nach 24 ­Wochen im Vergleich zum Ausgangswert24 WochenLDL-C Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert nach 24 Wochen 44,1 ± 4,5% bis 54,0 ±4,3%
OPTIONS II (NCT01730040), Farnier et al. 2016 [32]305Kardiovaskuläre Erkrankung und LDL-C ≥70 mg/dl oder kardiovaskuläre Risikofaktoren und LDL-C ≥100 mg/dl 75 bis 150 mg Q2W SC zusätzlich zu 10 mg oder 20 mg RosuvastatinProzent Änderung des LDL-C nach ­24 ­Wochen im Vergleich zum Ausgangswert24 WochenLDL-C Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert nach 24 Wochen 36,3 ± 7,1% bis 50,6 ±4,2%
COMBO I (NCT01644175), Kereiakes et al. 2015 [35]316Koronare Herzkrankheit oder kardiovaskuläres Risiko und Hypercholesterinämie75 bis 150 mg Q2W SC zusätzlich zur maximal tolerierten StatintherapieProzent Änderung des LDL-C nach 24 ­Wochen im Vergleich zum Ausgangswert52 WochenLDL-C Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert nach 24 Wochen 48,2% (95% CI –52,0 bis –44,4%)
COMBO II (NCT01644188), Cannon et al. 2015 [31]720Hohes kardiovaskuläres Risiko und erhöhtes LDL-C75 mg Q2W SC zusätzlich zur Statintherapie vs. Ezetimib 10 mg täglich zusätzlich zur maximal tolerierten StatintherapieProzent Änderung des LDL-C nach 24 ­Wochen im Vergleich zum Ausgangswert104 WochenLDL-C Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert 50,6 ± 1,4% vs. 20,7 ± 1,9% unter Ezetimib nach 24 Wochen
FH I/II (FH I: NCT01623115, FH II: NCT01709500), Kastelein et al. 2015 [34]FH I: 486, FH II: 249Heterozygote FH mit/ohne vorgängigem kardiovaskulärem Ereignis und erhöhtem LDL-C75 bis 150 mg Q2W SC zusätzlich zur maximal tolerierten StatintherapieReduktion des LDL-C nach 24 Wochen im Vergleich zu Plazebo78 WochenLDL-C Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert nach 24 WochenFH I: 48,8 ± 1,6% vs. 9,1 ± 2,2% unter PlazeboFH II: 48,7 ± 1,9% vs. 2,8 ± 2,8% unter Plazebo
HIGH FH (NCT01617655)Ginsberg et al. 2016 [33]106Heterozygote FH und LDL-C ≥160 mg/dl150 mg Q2W SC zusätzlich zur maximal tolerierten StatintherapieReduktion des LDL-C nach 24 Wochen im Vergleich zu Plazebo78 WochenLDL-C Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert 45,7 ± 3,5% vs. 6,6 ± 4,9% unter Plazebo nach 24 Wochen
ALTERNATIVE (NCT01709513), Moriarty et al. 2015 [36]314Statinintoleranz und moderat bis sehr hohes kardiovaskuläres Risiko75 bis 150 mg Q2W SCProzent Änderung des LDL-C nach 24 ­Wochen im Vergleich zum Ausgangswert24 Wochen LDL-C Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert nach 24 Wochen45,0 ± 2,2% vs. 14,6 ± 2,2% unter ­Ezetimib
LONG TERM (NCT1507831), Robinson et al. 2015 [37]2341Hohes kardiovaskuläres Risiko, inkl. heterozygote familiäre Hypercholesterinämie 150 mg Q2W SC zusätzlich zu einer hochdosierten oder ­maximal tolerierten Statin­therapie mit/ohne zusätzliche ­lipidsenkende TherapieProzent Änderung des LDL-C nach 24 ­Wochen im Vergleich zum Ausgangswert78 WochenLDL-C Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert 61,0 ± 0,7%vs. 0.8 ± 1,0% unter Plazebo nach 24 Wochen
OUTCOMES (NCT01663402) Schwartz et al. 2014 [39]18 000Hospitalisation aufgrund eines akuten Myokardinfarktes oder instabiler Angina pectoris75 bis 150 mg Q2W SCDauer bis zum Tod durch koronare Herzkrankheit oder dem Auftreten eines akuten Myokardinfarkts, Hospitalisation aufgrund instabiler Angina pectoris oder SchlaganfallBis 1613 primäre Endpunkte eingetreten sind mit mind. Follow-Up von 2 JahrenNoch nicht abgeschlossen, Resultate werden 2018 erwartet
FH = familiäre Hypercholesterinämie, LDL-C = Low-Density Lipoprotein Cholesterin, Q2W = zwei wöchentlich, SC = Subkutan

François Macha, Georg Nollb, Walter F. Riesenc, Isabella Sudanod

Korespondenz:
Prof. em. Dr. Dr. h.c.
Walter F. Riesen
Hintergasse 65
CH-8253 Diessenhofen
wf.riesen[at]bluewin.ch