Cardiovascular
Medicine
Modernes Lipid-Management

Modernes Lipid-Management

Review Article
Thomas F. Lüscher
Additional authors
Augusto Gallino, Laurent M. Haegeli, Richard Kobza, Konstantinos Koskinas, André Miserez, David Nanchen, Georg Noll, Giovanni Pedrazzini, Lorenz Räber, Isabella Sudano, Raphael Twerenbold, Ruth Amstein, François Mach
Issue
2020/03
DOI:
https://doi.org/10.4414/cvm.2020.02102
Cardiovasc Med. 2020;23:w02102
Affiliations
a Foundation for Cardiovascular Research – Zurich Heart House, Zürich, Switzerland
b Center for Molecular Cardiology, Universität Zürich, Switzerland
c Ospedale Regionale di Bellinzona, Switzerland
d Kardiologie, Kantonsspital Aarau, Switzerland
e Kardiologie, Luzerner Kantonsspital, Switzerland
f Universitätsklinik für Kardiologie, Inselspital Bern, Switzerland
g diagene Research Institute, Reinach, Switzerland
h Centre Universitaire de Médecine Générale et Santé Publique, Lausanne, Switzerland
i Herzklinik Hirslanden, Zürich, Switzerland
j Cardiocentro Lugano, Switzerland
k Universitäres Herzentrum, Universitäts-Spital Zürich, Switzerland
l Kardiologie, Universitätsspital Basel, Switzerland
m Cardiologie, Hopital Universitaire de Geneve, Switzerland

Published on 22.06.2020

Cholesterin und Arteriosklerose

Es begann mit Edward Jenners Autopsiebefund seines am 13. Oktober 1793 plötzlich verstorbenen Kollegen John Hunter: «I found no material disease of the heart, except that the coronary arteries were thickened.» [1] Dann stellte Rudolf Virchow fest: «Die Arteriosklerose ist eine chronische Entzündung verursacht durch Cholesterin». Anfang des 20. Jahrhunderts bestätigte Nikolai Nikolajewitsch Anitschkow am Kaninchen diese Vermutung [2]. Seither wurden Tausende von Experimenten an Nagern [3, 4], Schweinen [5], Primaten [6] und Zellen des Menschen [7] durchgeführt, welche die Beziehung zwischen Cholesterin, Endotheldysfunktion und Arteriosklerose bestätigt und die molekularen Stoffwechselwege arteriosklerotischer Plaques, der Grundlage von Herzinfarkt und Hirnschlag, charakterisiert haben [8].

Cholesterin, Arteriosklerose und klinische Ereignisse

Die Framingham-Studie zeigte, dass die Höhe des Cholesterinspiegels, insbesondere des Low-density-lipoprotein-Cholesterins (LDL-C), das Auftreten von Herzinfarkt, Hirnschlag und Herztod voraussagt [9], was weitere epidemiologische Studien bestätigten (Abb. 1) [10]. So hat die «Emerging Risk Factor Collaboration» (ERFC) an 302'430 Gesunden nachgewiesen, dass LDL-C für das Auftreten von Herzinfarkt und Herztod prädiktiv ist [11]. Gleiches berichtete die «Prospective Studies Collaboration» bei 892'337 Probanden [12].
Abbildung 1
Cholesterin und relatives Risiko eines kardiovaskulären Ereignisses (aus: Collins R, Reith C, Emberson J, Armitage J, Baigent C, Blackwell L, et al. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. Lancet. 2016;388:2532–61 [ 38 ], Nachdruck mit Genehmigung von Elsevier).

Genetik und Cholesterinmetabolismus

Brown und Goldstein haben in den 1970er Jahren in Hepatozyten die HMG-Coenzym-A-Reduktase, die Cholesterin synthetisiert, und die LDL-Rezeptoren, die LDL-C aufnehmen und über die Galle entsorgen, beschrieben [13] und dafür 1985 den Nobelpreis für Medizin erhalten.
Zahlreiche Mutationen sind von Geburt an mit Veränderungen der LDL-C-Plasmaspiegel assoziiert und erlauben im Vergleich zu Gesunden in Mendellian-Randomization-Studien kausale Aussagen über die Genese der Arteriosklerose (Abb. 2). So sind über 50 Mutationen, die mit tiefen LDL-C assoziiert sind, mit einer geringen Ereignisrate von Herzinfarkt und Herztod verbunden [14]. Auch Loss-of-function-Mutationen des Proproteinkonvertase-Subtilisin/Kexin-Typ 9(PCSK9)-Gens schützen praktisch vollständig vor Arteriosklerose und ihren klinischen Komplikationen [15], während Gain-of-function-Mutationen das kardiovaskuläre Risiko erhöhen [16]. Die familiäre Hypercholesterinämie, die mit frühzeitigem Herzinfarkt und Herztod assoziiert ist, wurde auch auf zahlreiche Loss-of-function-Mutationen der LDL-Rezeptoren zurückgeführt [17].
Abbildung 2
Beziehung zwischen Reduktion der Cholesterinexposition und der Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse (aus: Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, Ray KK, Packard CJ, Bruckert E, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A Consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38:2459–72 [ 39 ], Nachdruck mit Genehmigung von Oxford University Press).

Cholesterinsenkung reduziert Infarkt und Herztod

Die Lipidapherese, die LDL-C massiv senkt, verbessert die Endothel- und Thrombozyten-funktion und reduziert nicht-tödliche kardiovaskuläre Ereignisse bei familiärer Hypercholesterinämie [18]. Mit der Entwicklung von Statinen durch Akira Endo [19] konnte die Cholesterinhypothese bewiesen werden. In der 4S-Studie wurde Simvastatin bei 4’444 Patienten mit koronarer Herzkrankheit über 5.4 Jahre mit Placebo verglichen. Simvastatin senkte die Gesamtmortalität um 30%, die koronare Mortalität um 42% und nicht-tödliche koronare Ereignisse um 34% [20]. Seither wurden in zahllosen randomisierten Studien über 2 Millionen Patienten untersucht und die kausale Beziehung von LDL-C und kardialen Ereignissen überzeugend bestätigt [21]. Vergleichsstudien mit niedrig- bzw. hochdosierten Statinen zeigten, dass eine starke Hemmung der HMG-Coenzym-A-Reduktase durch hochdosierte Statine koronare Ereignisse weiter reduziert («the lower, the better»; Abb. 3 und Abb. 4) [22].
Abbildung 3
Hauptergebnisse der ODYSSEY-OUTCOMES-Studie (aus: Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, et al.; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018;379:2097–107 [ 29 ], Nachdruck mit Genehmigung der Massachusetts Medical Society).
Abbildung 4
Hauptergebnisse der FOURIER-Studie (aus: Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, et al.; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;376:1713–22 [ 40 ], Nachdruck mit Genehmigung der Massachusetts Medical Society).
Die geringere Cholesterinsenkung durch den Hemmer des Niemann-Pick-Transporters im Darm, Ezetimib, zusätzlich zu Statinen führte im IMPROVE-IT-Trial zu einer wenn auch moderaten Reduktion des LDL-C von 24% und klinischer Ereignisse von 6.4% nach 6 Jahren [23].
PCSK9-Antikörper wie Alirocumab und Evolocumab erhöhen durch Bindung an PCSK9 die Anzahl der LDL-Rezeptoren in der Leber und senken LDL-C zusätzlich zu Statinen und Ezetimib bis zu Werten von 0.2 mmol/l. In der FOURIER-Studie senkte Evolocumab zusätzlich zu Statinen LDL-C um 59% und reduzierte den kombinierten Endpunkt von Tod, Herzinfarkt und Hirnschlag nach 2.2 Jahren um 20% (Abb. 4) [24]. Nebenwirkungen auf Evolocumab waren bis auf milde Hautreaktionen an der Injektionsstelle gering und neurokognitive Veränderungen nicht nachweisbar [25, 26]. Die frühzeitig abgebrochenen SPIRE-1- und -2-Studien mit Bococizumab [27] bestätigten zusammen mit FOURIER in einer auf der Behandlungszeit basierten Analyse die enge Beziehung zwischen Cholesterinsenkung und kardiovaskulären Ereignissen [28]. Die ODYSSEY-OUTCOMES-Studie mit Alirocumab schliesslich reduzierte innerhalb von 2.8 Jahren Tod, Herzinfarkt, Hirnschlag und instabile Angina um 15% und die Mortalität alleine ebenfalls um 15% [29], obwohl letzteres aus statistischer Sicht nicht konklusiv war. Allerdings legte eine Metanalyse beider Studien eine Senkung der Mortalität nahe [30, 31] ‒ somit gilt weiterhin: «The lower, the better».

Was ist ein normales Cholesterin?

Fast alle Tiere von Mäusen bis Primaten weisen ein massiv tieferes LDL-C auf als Menschen, und sie erkranken – ähnlich wie Menschen mit einer PCSK9-loss-of-function-Mutation ‒ nicht an einer koronaren Herzkrankheit oder anderen Manifestationen der Arteriosklerose. Umgekehrt wurde eine schwere Arteriosklerose computertomographisch selbst bei Mumien, die vor 4'000 Jahren verstorben waren, nachgewiesen [32]. Die Arteriosklerose ist also eine typische, stark altersabhängige Erkrankung des Menschen – wir sind alle hypercholesterinäm.

Lipidsenkende Medikamente

Das LDL-C kann (1) durch Hemmung der Aufnahme von Lipiden im Darm, (2) durch Hemmung seiner Synthese in der Leber und (3) durch Förderung seiner Entsorgung über die LDL-Rezeptoren in der Leber gesenkt werden. Ezetimib hemmt den Niemann-Pick-Transporter im Darm. Statine hemmen die HMG-Coenzym-Reduktase in der Leber und damit die Cholesterinsynthese, während PCSK9-Hemmer die Bindung von PCSK9 an die LDL-Rezeptoren und damit ihre Entsorgung in den Liposomen verhindern; durch eine höhere Anzahl von LDL-Rezeptoren in der Leber kommt es zur LDL-C-Senkung. Die Wirkung der Lipidsenker ist daher additiv.
Während Ezetimib eine relativ geringe LDL-Senkung bewirkt (etwa 15‒20%) [23], sind die wirksamsten Statine Atorvastatin und Rosuvastatin; sie reduzieren LDL-C in der höchsten Dosierung zwischen 40 und 50%. PCSK9-Hemmer senken das LDL-C alleine oder zusätzlich zu Statinen und Ezetimib um etwa 50‒70%. Der Einsatz einzelner oder aller drei Lipidsenker und ihre Dosierung wird entsprechend dem kardiovaskulären Risiko der Patienten eingesetzt.
Alle drei Lipidsenker weisen eine sehr hohe Verträglichkeit und Sicherheit auf. Statine können bei 7‒29% der Patienten zu Myalgien führen, die aber meist mild und/oder transient sind und sich durch Wechsel auf ein anderes Statin und/oder eine Dosisreduktion und Kombination mit Ezetimib oder einem PCSK9-Hemmer meist vermeiden lassen [33]. Bedeutende Erhöhungen der Creatininkinase sind extrem selten (1:1'000 bis 1:10'000). Statine erhöhen auch das Diabetesrisiko um 9% [34]; dennoch reduzieren sie kardiovaskuläre Ereignisse um 25% und Schlaganfälle um 21% in dieser Patientengruppe [35]. PCSK9-Hemmer weisen bisher ein beeindruckend geringes Nebenwirkungsprofil aus und sind trotz Erreichen sehr tiefer LDL-C-Werte nicht mit neurokognitiven Veränderungen assoziiert [36].

Risiko-Assessment

Abbildung 5
Empfehlungen zur Klassifizierung von Risikokategorien nach den «ESC/EAS Guidelines on the Management of Dyslipidemias 2019» (aus: Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, et al.; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41:111–88 [ 37 ] mit Genehmigung von Oxford University Press).
Die Risikobestimmung sollte alle wichtigen Faktoren wie Familienanamnese, Alter, Geschlecht, Rauchen, Blutdruck, LDL-C, HDL-C und Triglyzeride berücksichtigen, wie es das ESC-Score oder der AGLA-Score vorsieht («global risk»). Die «ESC/EAS Guidelines on the Management of Dyslipidemias 2019»[37] unterscheiden 4 Risikokategorien auf der Grundlage verschiedenster klinischer und Laborparameter (Abb. 5).

Plasma-Lipid-Zielwerte

Eine lipidsenkende Therapie sollte zu Beginn Zielwerte für das LDL-C abhängig vom Risikoprofil des Patienten definieren. Die Zielwerte, wie sie die «ESC/EAS Guidelines on the Management of Dyslipidemias 2019»vorsehen, sind in Abbildung 6 wiedergegeben [37].
Vor Beginn einer cholesterinsenkenden Therapie muss immer ein LDL-C-Ausgangswert bestimmt werden. Nur dies erlaubt die Kontrolle des Therapieerfolges. Dabei orientiert sich dieser nicht nur am Unterschreiten eines absoluten Lipid-Zielwertes, sondern auch an der relativen LDL-C-Reduktion, die bei Patienten mit hohem oder sehr hohem kardiovaskulärem Risiko ≥50% gegenüber dem Ausganswert betragen sollte.
Die Autoren dieses Consensus-Dokuments unterstützen aufgrund der überzeugenden Evidenz die in den «ESC/EAS Guidelines on the Management of Dyslipidemias 2019»[37] gemachten Empfehlungen zur Risikoklassifizierung und dem Ausmass der Lipidsenkung vollumfänglich.
Abbildung 6
Empfehlungen der «ESC/EAS Guidelines on the Management of Dyslipidemias 2019» zum Ausmass der Lipidsenkung (aus: Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, et al.; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41:111–88 [ 37 ] mit Genehmigung von Oxford University Press).

Position des Bundesamts für Gesundheit

Das Bundesamt für Gesundheit hat für den Einsatz der PCSK9-Hemmer am 1. Oktober 2019 folgende Limitatio erlassen: PCSK9-Hemmer werden begleitend zu einer Diät nach untenstehenden Kriterien vergütet, zusätzlich zu einer maximal verträglichen Dosierung einer intensivierten LDL-C-senkenden Therapie mit Statinen und/oder Ezetimib. Eine Kostengutsprache durch den Krankenversicherer kann nach vorgängiger Konsultation des Vertrauensarztes erfolgen. Diagnose und Erstverordnung sowie Kontrollen müssen durch einen Facharzt FMH für Angiologie, Diabetologie/Endokrinologie, Kardiologie, Nephrologie, Neurologie oder durch Hypercholesterinämie-Experten durchgeführt werden (siehe: http://www.bag.admin.ch/sl-ref).
In der Sekundärprävention können PCSK9-Hemmer nach einem klinisch manifesten atherosklerotisch bedingten, ischämischen kardiovaskulären Ereignis und einem LDL-C >2.6 mmol/l verwendet werden:
  • bei Erwachsenen mit Hypercholesterinämie;
  • bei Erwachsenen mit heterozygoten familiären Hypercholesterinämie;
  • bei Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren mit einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie.
In der Primärprävention sind PCSK9-Hemmer beschränkt auf Hochrisikopatienten:
  • mit einem LDL-C >5.0 mmol/L bei Erwachsenen mit einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie;
  • mit einem LDL-C >5.0 mmol/L bei Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren mit einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie;
  • mit einem LDL-C >4.5 mmol/L bei Erwachsenen mit einer schweren heterozygoten familiären Hypercholesterinämie mit mindestens einem der folgenden zusätzlichen Risikofaktoren: Diabetes mellitus, erhöhtes Lipoprotein (a) >50 mg/dL bzw. 120 nmol/L und einer ausgeprägten arteriellen Hypertonie.
PCSK9-Hemmer werden nur vergütet, wenn aufgrund des sehr hohen kardiovaskulären Risikos eine zusätzliche LDL-C Senkung medizinisch erforderlich ist, d.h.
  • wenn über mindestens 3 Monate mit der maximal verträglichen Dosierung einer intensivierten LDL-C-senkenden Therapie mit mindestens zwei verschiedenen Statinen mit oder ohne Ezetimib (oder Ezetimib mit oder ohne weiteren Lipidsenker bei Statin-Unverträglichkeit) die oben erwähnten LDL-C-Werte nicht erreicht werden und;
  • wenn der arterielle Blutdruck kontrolliert und eine Einstellung des Blutzuckers auf ein HbA1c-Wert <8% sowie eine Nikotinabstinenz angestrebt werden.
Eine Unverträglichkeit gegenüber Statinen gilt als belegt, wenn (1) Therapieversuche mit mehreren Statinen zu Myalgien oder (2) einem Anstieg der Kreatinin-Kinase auf mindestens das 5-Fache des oberen Normwertes geführt haben oder (3) wenn durch ein Statin eine schwere Hepatopathie aufgetreten ist.
Zudem darf die Behandlung nur fortgesetzt werden, wenn bei einer Kontrolle innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsbeginn das LDL-C gegenüber dem Ausgangswert unter der maximal intensivierten Therapie um mindestens 40% gesenkt werden konnte oder ein LDL-C < 1.8 mmol/l erreicht wurde (exklusive homozygoter familiärer Hypercholesterinämie).

Konklusion

Die Autoren dieses Consensus-Dokuments begrüssen, dass sich das Bundesamt für Gesundheit entschlossen hat, die verfügbare Evidenz zu benutzen, um neue Therapieformen wenigstens einem Teil der kardialen Patienten zukommen zu lassen. Wenn diese Vorgaben auch noch nicht ganz den Empfehlungen «ESC/EAS Guidelines on the Management of Dyslipidemia 2019»[37] entsprechen, ist ein erster Schritt zu einer wirksameren Prävention kardiovaskulärer Ereignisse getan.
AG: Kongressunterstützung von Amgen und Sanofi; AM: Honore von Amgen, Sanofi und Daiichi Sankyo; DN: Forschungsunterstützung von Amgen, Pfizer, Daiichi Sankyo und Novartis; FM: Forschungmittel von Sanofi; GP: Honorare von AstraZeneca; IS: Honorare und Reisestipendien von Amgen, Daiichi, Sankyo, Menarini, MSD, Recordati, Servier und Sanofi; KK: Forschungsmittel von Amgen; LR: Forschungsmittel an die Universität von Abbott, Biotronik, Boston Scientific, Heartflow, Regeneron und Honorare von Abbott, Amgen, AstraZeneca, Canon, Sanofi, Vifor; RT: Forschungsmittel und Honorare von Amgen; TFL: Forschungsmittel und Honorare von Amgen und Sanofi. LMH, RK, GN und RA haben keine Conflicts of interest.
Prof. Dr. Thomas F. Lüscher, FRCP, Center for Molecular Cardiology, Wagistrasse 12, Schlieren Campus der Universität Zürich, CH-8952 Schlieren , cardio[at]tomluescher.ch
1 Osler W. Lectures on angina pectoris and allied states: New York: D. Appleton; 1897.
2 Anitschkow NN. A history of experimentation on arterial atherosclerosis in animals. Cowdry’s arteriosclerosis: a survey of the problem Springfield, IL: Charles C Thomas 1967:21-44.
3 Akhmedov A, Rozenberg I, Paneni F, Camici GG, Shi Y, Doerries C, et al.Endothelial overexpression of LOX-1 increases plaque formation and promotes atherosclerosis in vivo. Eur Heart J. 2014;35(40):2839–48. doi:. http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/eht532 PubMed
4 Libby P, Lichtman AH, Hansson GK. Immune effector mechanisms implicated in atherosclerosis: from mice to humans. Immunity. 2013;38(6):1092–104. doi:. http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2013.06.009 PubMed
5 Tanner FC, Noll G, Boulanger CM, Lüscher TF. Oxidized low density lipoproteins inhibit relaxations of porcine coronary arteries. Role of scavenger receptor and endothelium-derived nitric oxide. Circulation. 1991;83(6):2012–20. doi:. http://dx.doi.org/10.1161/01.CIR.83.6.2012 PubMed
6 Gresham GA, Howard AN, McQueen J, Bowyer DE. ATHEROSCLEROSIS IN PRIMATES. Br J Exp Pathol. 1965;46:94–103. PubMed
7 Boulanger CM, Tanner FC, Béa ML, Hahn AW, Werner A, Lüscher TF. Oxidized low density lipoproteins induce mRNA expression and release of endothelin from human and porcine endothelium. Circ Res. 1992;70(6):1191–7. doi:. http://dx.doi.org/10.1161/01.RES.70.6.1191 PubMed
8 Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation. 2002;105(9):1135–43. doi:. http://dx.doi.org/10.1161/hc0902.104353 PubMed
9 Tsao CW, Preis SR, Peloso GM, Hwang SJ, Kathiresan S, Fox CS, et al.Relations of long-term and contemporary lipid levels and lipid genetic risk scores with coronary artery calcium in the framingham heart study. J Am Coll Cardiol. 2012;60(23):2364–71. doi:. http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2012.09.007 PubMed
10 Assmann G, Cullen P, Schulte H. Simple scoring scheme for calculating the risk of acute coronary events based on the 10-year follow-up of the prospective cardiovascular Münster (PROCAM) study. Circulation. 2002;105(3):310–5. doi:. http://dx.doi.org/10.1161/hc0302.102575 PubMed
11 Di Angelantonio E, Gao P, Pennells L, Kaptoge S, Caslake M, Thompson A, et al.; Emerging Risk Factors Collaboration. Lipid-related markers and cardiovascular disease prediction. JAMA. 2012;307(23):2499–506. PubMed
12 Lewington S, Whitlock G, Clarke R, Sherliker P, Emberson J, Halsey J, et al., Prospective Studies Collaboration. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet. 2007;370(9602):1829–39. doi:. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(07)61778-4 PubMed
13 Brown MS, Goldstein JL. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science. 1986;232(4746):34–47. doi:. http://dx.doi.org/10.1126/science.3513311 PubMed
14 Willer CJ, Schmidt EM, Sengupta S, Peloso GM, Gustafsson S, Kanoni S, et al., Global Lipids Genetics Consortium. Discovery and refinement of loci associated with lipid levels. Nat Genet. 2013;45(11):1274–83. doi:. http://dx.doi.org/10.1038/ng.2797 PubMed
15 Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med. 2006;354(12):1264–72. doi:. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa054013 PubMed
16 Hopkins PN, Defesche J, Fouchier SW, Bruckert E, Luc G, Cariou B, et al.Characterization of Autosomal Dominant Hypercholesterolemia Caused by PCSK9 Gain of Function Mutations and Its Specific Treatment With Alirocumab, a PCSK9 Monoclonal Antibody. Circ Cardiovasc Genet. 2015;8(6):823–31. doi:. http://dx.doi.org/10.1161/CIRCGENETICS.115.001129 PubMed
17 Hobbs HH, Brown MS, Russell DW, Davignon J, Goldstein JL. Deletion in the gene for the low-density-lipoprotein receptor in a majority of French Canadians with familial hypercholesterolemia. N Engl J Med. 1987;317(12):734–7. doi:. http://dx.doi.org/10.1056/NEJM198709173171204 PubMed
18 Mabuchi H, Koizumi J, Shimizu M, Kajinami K, Miyamoto S, Ueda K, et al.; Hokuriku-FH-LDL-Apheresis Study Group. Long-term efficacy of low-density lipoprotein apheresis on coronary heart disease in familial hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 1998;82(12):1489–95. doi:. http://dx.doi.org/10.1016/S0002-9149(98)00692-4 PubMed
19 Endo A. A gift from nature: the birth of the statins. Nat Med. 2008;14(10):1050–2. doi:. http://dx.doi.org/10.1038/nm1008-1050 PubMed
20 Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344(8934):1383–9. PubMed
21 Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, Keech A, Simes J, Barnes EH, et al., Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet. 2012;380(9841):581–90. doi:. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)60367-5 PubMed
22 LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, et al.; Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005;352(14):1425–35. doi:. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa050461 PubMed
23 Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, et al.; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015;372(25):2387–97. doi:. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1410489 PubMed
24 Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, et al.; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713–22. doi:. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1615664 PubMed
25 Giugliano RP, Mach F, Zavitz K, Kurtz C, Im K, Kanevsky E, et al.; EBBINGHAUS Investigators. Cognitive Function in a Randomized Trial of Evolocumab. N Engl J Med. 2017;377(7):633–43. doi:. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1701131 PubMed
26 Harvey PD, Sabbagh MN, Harrison JE, Ginsberg HN, Chapman MJ, Manvelian G, et al.No evidence of neurocognitive adverse events associated with alirocumab treatment in 3340 patients from 14 randomized Phase 2 and 3 controlled trials: a meta-analysis of individual patient data. Eur Heart J. 2018;39(5):374–81. doi:. http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehx661 PubMed
27 Ridker PM, Revkin J, Amarenco P, Brunell R, Curto M, Civeira F, et al.; SPIRE Cardiovascular Outcome Investigators. Cardiovascular Efficacy and Safety of Bococizumab in High-Risk Patients. N Engl J Med. 2017;376(16):1527–39. doi:. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1701488 PubMed
28 Ference BA, Cannon CP, Landmesser U, Lüscher TF, Catapano AL, Ray KK. Reduction of low density lipoprotein-cholesterol and cardiovascular events with proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) inhibitors and statins: an analysis of FOURIER, SPIRE, and the Cholesterol Treatment Trialists Collaboration. Eur Heart J. 2018;39(27):2540–5. doi:. http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehx450 PubMed
29 Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, et al.; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018;379(22):2097–107. doi:. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1801174 PubMed
30 Koskinas KC, Siontis GCM, Piccolo R, Mavridis D, Räber L, Mach F, et al.Effect of statins and non-statin LDL-lowering medications on cardiovascular outcomes in secondary prevention: a meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J. 2018;39(14):1172–80. doi:. http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehx566 PubMed
31 Lipinski MJ, Benedetto U, Escarcega RO, Biondi-Zoccai G, Lhermusier T, Baker NC, et al.The impact of proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 serine protease inhibitors on lipid levels and outcomes in patients with primary hypercholesterolaemia: a network meta-analysis. Eur Heart J. 2016;37(6):536–45. doi:. http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehv563 PubMed
32 Thompson RC, Allam AH, Lombardi GP, Wann LS, Sutherland ML, Sutherland JD, et al.Atherosclerosis across 4000 years of human history: the Horus study of four ancient populations. Lancet. 2013;381(9873):1211–22. doi:. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60598-X PubMed
33 Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, Vladutiu GD, Raal FJ, Ray KK, et al.; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J. 2015;36(17):1012–22. doi:. http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehv043 PubMed
34 Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ, et al.Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet. 2010;375(9716):735–42. doi:. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(09)61965-6 PubMed
35 Kearney PM, Blackwell L, Collins R, Keech A, Simes J, Peto R, et al., Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet. 2008;371(9607):117–25. doi:. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(08)60104-X PubMed
36 Calabrò P, Gragnano F, Pirro M. Cognitive Function in a Randomized Trial of Evolocumab. N Engl J Med. 2017;377(20):1996–7. doi:. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMc1712102 PubMed
37 Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, et al.; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111–88. doi:. http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehz455 PubMed
38 Collins R, Reith C, Emberson J, Armitage J, Baigent C, Blackwell L, et al.Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. Lancet. 2016;388(10059):2532–61. doi:. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)31357-5 PubMed
39 Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, Ray KK, Packard CJ, Bruckert E, et al.Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459–72. doi:. http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehx144 PubMed
40 Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, et al.; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713–22. doi:. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1615664 PubMed

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