Cardiovascular
Medicine
Die Wiederauferstehung der renalen Denervation
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From simplicity to complexity ...

Die Wiederauferstehung der renalen Denervation

Minireview
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Thomas Felix Lüscher
Issue
2018/11
DOI:
https://doi.org/10.4414/cvm.2018.00591
Cardiovasc Med. 2018;21:w00591
Affiliations
Director of Research, Education & Development, Royal Brompton and Harefield Hospital NHS Trust and Professor at the Imperial College, London, ­United Kingdom
Center for Molecular Cardiology, University of Zurich and Zurich Heart House – Foundation for Cardiovascular Research, Switzerland 

Published on 14.11.2018

The sympathetic nervous system plays a crucial role in blood pressure regulation and the development of hypertension.

Proof of Concept

Anfang der 50er Jahre haben die Chirurgen aufgrund der pathophysiologischen Beziehung zwischen gerade erst besser verstandenem sympathischem Nerven­system und Blutdruck eine Untersuchung an damals unbehandelbaren Hypertonikern durchgeführt, in der sie chirurgisch den Sympathikus durch­trennten und damit den Blutdruck senken konnten. Bedeutend an dieser 1953 im Journal of the American Medical Association erschienenen Studie ist die Tatsache, dass vor allem bei Patienten mit schwerer ­Hypertonie, das heisst solchen mit Endorganschäden oder bereits bekannter koronarer Herzkrankheit, Hirnschlag oder Infarkt die Sterblichkeit massiv gesenkt werden konnte (Abb. 1) [1]. Die Beobachtungsdauer von 6 bis 10 Jahren in den verschiedenen Gruppen unterstrich weiter die klinische Bedeutung dieser Beobachtung. Mit der Entwicklung von Antihypertensiva in den 50er bis 70er Jahren des letzten Jahrhunderts wurde diese zwar wirksame, aber doch invasive und nicht komplikationsfreie chirurgische Behandlung der Hypertonie verlassen. Dennoch zeigten diese Untersuchungen, dass der Sympathikus beim hohen Blutdruck eine wichtige Rolle spielt und dass eine Hemmung des vegetativen Nervensystems nicht nur den Blutdruck senkt, sondern auch das Überleben von Hypertonikern verbessert.
Abbildung 1: Wirkung einer chirurgischen Sympathektomie der Niereninnervation bei Hypertonie: Dargestellt ist das Überleben nach mehreren Jahren in der medikamentös bzw. chirurgisch behandelten Gruppe (modifiziert aus: Luscher TF, Mahfoud F. Renal nerve ablation after SYMPLICITY HTN-3: confused at the higher level? Eur Heart J. 2014;35(26):1706–11; Nachdruck mit Genehmigung; nach [1]). CVD = cardiovascular ­disease; EOS = Endorganschaden; HTN = Hypertonie.

Sympathikus und Blutdruck

Die Idee der Chirurgen wurde Anfang dieses Jahrhunderts von der australischen Forschungsgruppe um Murray Esler in Melbourne aufgegriffen [2]. Murray Esler hatte in überzeugenden klinischen Untersuchungen gezeigt, dass die Aktivierung des Sympathikus, gemessen mittels Norepinephin-Spill-over in den Nierenvenen, vor allem bei jungen Hypertonikern massiv erhöht ist (Abb. 2) [3]. Gleichzeitig konnten wir bei Kindern von Hypertonikern nachweisen, dass bei einer genetischen Veranlagung für hohen Blutdruck in jungen Jahren die Sympathikusaktivierung in Ruhe zwar normal ist, aber unter mentalem Stress massiv ansteigt (Abb. 3)[4, 5]. Damals haben wir die Hypothese auf­gestellt, dass die repetitive Sympathikusaktivierung bei Kindern von Hypertonikern möglicherweise für die langfristige Erhöhung des Blutdrucks über die Lebenszeit von Bedeutung ist.
Abbildung 2: Noradrenalin-Spillover aus den Nierenvenen mit radioaktiv markiertem Noradrenalin bei Patienten mit normalen Blutdruck (links) sowie drei Gruppen mit ­Hypertonie verschiedenen Alters (modifiziert aus: Luscher TF, Mahfoud F. Renal nerve ablation after SYMPLICITY HTN-3: confused at the higher level? Eur Heart J. 2014;35(26):1706–11; Nachdruck mit Genehmigung; nach [3]).
Abbildung 3: Symypathikus-Aktivierung durch Hypoxie (Atmen von Stickstoff; links) oder durch einen mentalen Rechenstresstest (rechts). Bei Kindern von Hypotonikern bzw. Normotonikern (modifiziert aus: Noll G, Wenzel RR, Schneider M, Oesch V, Binggeli C, Shaw S, Weidmann P, Luscher TF. Increased activation of sympathetic nervous system and endothelin by mental stress in normotensive offspring of hypertensive parents. Circulation. 1996;93(5):866–9. Website: https://www.ahajournals.org/journal/circ; Nachdruck mit Genehmigung).

Sympatholytische Antihypertensiva

Auch einige Antihypertensiva interferieren mit dem Sympathikus: Reserpin, das im zentralen Nervensystem und im postganglionären Sympathikus zu einer Abnahme der Katecholaminkonzentration führt, war kombiniert mit einem Diuretikum das erste Anti­hypertensivum, das in den paradigmatischen Trials von Edward Fries nicht nur den Blutdruck senkte, sondern auch die Mortalität reduzierte [6, 7].
Der alpha-2-adrenerge Rezeptoragonist Clonidin hemmt im Mittelhirn, den Basalganglien und den peripheren Nerven die Freisetzung von Noradrenalin, wird jedoch trotz seiner guten antihypertensiven Wirksamkeit aufgrund verschiedener Nebenwirkungen kaum mehr verwendet [8].
Der selektive I1-imidazolin-Agonsist Moxonidin reduziert die direkt gemessene Muskelsympathikusaktivität im Nervus peronaeus [9], die Plasma-Noradrenalin- und Adrenalin-Spiegel und den Blutdruck, sowohl unter Ruhebedingungen als auch unter mentalem Stress [10]. Eine klinische Outcome-Studie mit Moxonidin wurde nicht durchgeführt; allerdings ergab die MOXCON-Studie bei Patienten mit Herzinsuffizienz überraschenderweise trotz Senkung der Katecholaminspiegel im Blut eine erhöhte Mortalität in der Aktivgruppe [11]. Die Ursachen für diesen Befund blieben unklar.
Methyldopa ist eine weiteres Antihypertensivum, das mit dem Sympathikus, als False Transmitter, mit der Synthese des Neuotransmitters Noradrenalin interferiert und so den Blutdruck senkt. Aufgrund seiner breiten Wirkung im sympathischen Nerven­system ist ­Methyldopa mit einer Reihe von Nebenwirkungen verbunden, was seine Verwendbarkeit, ­ausser aufgrund seiner fehlenden Teratogenität bei Schwangerschaftshypertonie [12], stark eingeschränkt hat.
Betablocker sind ebenfalls Antihypertensiva, die wenigstens teilweise den Blutdruck über eine Aktivierung der sympathischen Betarezeptoren in den juxtaglomerulären Zellen hemmen und die Reninproduktion vermindern. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz hemmt der nicht-selektive Betablocker Carvedilol, aber nicht der selektive β1-Rezeptor-Antagonist Metoprolol die Sympathikusaktivität [13].
Betablocker ­gehören auch in den neusten ESC-Guide­lines zu den fünf Antihypertensiva mit in Plazebo-kontrollierten Studien nachgewiesener Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse [14].
Warum lernen wir von diesen Daten so wenig für die Nierennervenablation? Weil diese Medikamente nicht selektiv den Nierensympathikus beeinflussen und weil die allermeisten Patienten 2–3 ­Antihypertensiva einnehmen und einige davon, ins­besondere die Kalziumantagonisten, den Sympathikus markant stimulieren [15–17], was die Wirkung der Sympathikolytika zumindest teilweise aufhebt.

Die perkutane Nierennervenablation

Aufgrund der zentralen Rolle der Niere in der Langzeitregulation des Blutdrucks und der Nebenwirkungen einer unselektiven Sympathikusblockade war es naheliegend zu versuchen, selektiv die sympathischen ­Nerven, die sich in der Nähe und um die Nieren­arterien befinden, mittels einer katheterbasierten Technologie zu zerstören. Radiofrequenzenergie wurde bereits erfolgreich bei Patienten mit Rhythmusstörungen wie AV-Reentry, WPW-Syndrom oder später Vorhofflimmern erfolgreich eingesetzt. Und in der Tat zeigten erste Proof-of-­Concept-Studien, dass die Nierennervenablation mit Radiofrequenzenergie bei Patienten mit hohem Blutdruck die Sympathikusaktivierung in Nervus peroneus wie auch die Katecholaminspiegel und zuletzt den Blutdruck senkt [18].
Eine erste grössere Registerstudie bestätigte die initialen Befunde an wenigen ­Patienten in einem grösseren Kollektiv [19]. In der Folge wurde eine randomisierte prospektive, allerdings nicht Sham-kontrollierte ­Studie durchgeführt und bestätigte vollumfänglich die initialen Register­daten mit einem beeindrucken ­Blutdruckbfall von 32/12 mm Hg bei den behandelten ­Patienten [20]. Besonders beeindruckend war damals die Tatsache, dass die Wirkung der Nierennerven­ablation nicht unmittelbar einsetzte, sondern dass sich der Blutdruck langsam über Wochen bis 6 Monate später, in den Follow-up-Studien bis über 3 Jahre, um 32/14 mm Hg senkte [21].

Hype und Ernüchterung

Nach dem Hype kam alsbald die ­Ernüchterung durch die Publikation von SIMPLICITY HTN-3 im Jahre 2014 im New England Journal of Medicine (Abb. 4) [22]. Diese rigoros geplante doppelblinde Sham-kontrollierte ­Studie an 535 Patienten mit therapieresistenter Hyper­tonie und im Mittel 5 Antihypertensiva konnte ent­gegen allen Erwartungen keinerlei Wirksamkeit der Nie­ren­nervenablation nachgewiesen werden. Das Medienecho war entsprechend und Pa­tienten­zuwei­sun­gen gingen auf ein Minimum zurück.
Abbildung 4: Blutdrucksenkung durch eine Nierennervenablation mit dem Symplicity Single Elektrode Nierennerven Ablationskatheter in einem Register (SYMPLICITY HTN-1), sowie in zwei randomisieren Studien mit Sham-Kontrolle (SYMPLICITY HTN-3 bzw. SYMPLICITY HTN-2) (aus: Luscher TF, Mahfoud F. Renal nerve ablation after SYMPLICITY HTN-3: confused at the higher level? Eur Heart J. 2014;35(26):1706–11; Nachdruck mit Genehmigung).
Die Studie wurde anschliessend intensiv in der Literatur diskutiert und auch heftig kritisiert [23, 24]. So wurde die Tatsache, dass die meisten Patienten bereits 5–6 Medikamente bei der Randomisierung eingenommen hatten und die Therapie bei zwei Dritteln der ­Patienten während der Studie geändert wurde, ebenso kritisiert wie die Tatsache, dass zwei Drittel der Patienten radiologisch nachweisbar nur wenige Ablationen erhalten hatten.
Entsprechend zeigte eine Subanalyse im European Heart Journal durch David Kandzari, dass sich bei Patienten, die 12–16 Ablationen an den Nierenarterien halten haben, doch eine ­signifikante Blutdrucksenkung nachweisen liess (Abb. 5) [25]. Dennoch dauerte es lange, bis neue Studien durchgeführt wurden.
Abbildung 5: Subanalyse der SYMPLICITY HTN-3 Studie entsprechend der Anzahl der durchgeführten Radiofrequenzablation in beiden Nierenarterien bei Patienten mit schwerer Hypertonie. Dargestellt ist die dosisabhängige Beziehung zwischen der Anzahl von Ablationen und der Senkung des systolischen Blutdrucks. Gleiche Ergebnisse wurden im diastolischen Bereich ­erhoben.
Die PRAGUE-15-Studie zeigte immerhin bei 106 Patienten mit unkontrollierter Hypertonie eine vergleichbare Wirkung der Nierennervenablation wie eine intensivierte antihypertensive Therapie [26]. Die DENTER HTN-Studie durch Michel Aziz et al. in Frankreich dokumentierte, allerdings ohne Sham-Kontrolle, erneut eine Wirksamkeit der Nierennervenabtlation sowohl im 24-Stunden-Blutdruck wie im Visitenblutdruck [27]. Doch auch diese Studie wurde aufgrund der mangelnden Sham-Kontrolle kritisiert und von der FDA nicht akzeptiert. Auch recht grosse internationale und schweizerische Registerdaten wiesen auf die Wirksamkeit der Nierennervenablation hin [28, 29], konnten aber weder die Registrationsbehörden noch die Hyper­tensiologen überzeugen.

Phoenix steigt aus seiner Asche

Doch nach dem Hype und der Ernüchterung stieg der Phoenix wieder aus seiner Asche empor (Abb. 6): Aufgrund der Probleme mit der Medikamentenstandardisierung kam es dann zu einer neuen Studie mit dem neu entwickelten SPYRAL-Ablationskatheter wiederum mit Radiofrequenzenergie (SPYRAL HTN OFF MED Studie) bei unbehandelten Hyper­tonikern mit einem massiv erhöhten Blutdruck von 160/100 mm Hg [30]. Diese Proof-of-Concept- Studie bei Patienten ohne Antihypertensiva konnte nun zweifelsfrei zeigen, dass die Nierennervenablation den Blutdruck senkt; allerdings war die Wirkung der Intervention geringer als in den ersten Studien vermutet.
Abbildung 6: Die Hype und Ernüchterungskurve in der klinischen Forschung: Nach einer ersten Phase mit überschäumendem ­Enthusiasmus mit experimentellen und Proof-of-Concept-Studien und anschliessend vielversprechendem Register SYMPLICITY HTN-1 und schliesslich einer ersten randomisierten Studie SYMPLICITY HTN-2 kam es mit der Publikation der SYMPLICITY HTN-3-Studie zu einer massiven Ernüchterung. Die meisten Forscher und Kliniker verliessen diese neue therapeutische Option in Forschung und Klinik. Danach kam es mit den nächsten, meistens Sham-kontrollierten Studien zu einer realistischeren Erholung auf einem tieferen Blutdrucksenkungsniveau.
Am EuroPCR 2018 in Paris wurden am 24. Mai 2018 nun zwei zusätzliche Studien vorgestellt und gleichzeitig im Lancet publiziert, nämlich SPYRAL HTN ON MED [30] und die RADIANCE HTN SOLO [31]. Beide Studien, sowohl die erste mit Radiofrequenzenergie wie die zweite mit Ultraschallenergie, konnten erneut die Wirksamkeit der Nierennervenablation nachweisen (Abb. 7).
Abbildung 7: Senkung des systolischen Blutdrucks in DENERHTN [15] und in den neueren Sham-kontrollierten Studien bei ­Patienten ohne (Spyral HTN OFF MED [17]) oder mit Antihypertensiva (Spyral HTN ON MED [18]) mit dem neuen Spyral-Radiofrequenzablationskatheter (links und Mitte). Ähnliche Ergebnisse wurden mit Ultraschallenergie ­erhoben (Radiance SOLO trial; rechts [19]).

Offene Fragen

Somit ist die Nierennervenablation zweifelsfrei eine mögliche antihypertensive Strategie bei gewissen Pa­tienten. Die Fragen, die nun bleiben, sind: (1.) Welche Patientinnen und Patienten sind besonders geeignet für diese Intervention? (2.) Was sind die Langzeitwirkungen (gibt es eine Reinnervation, gegebenenfalls ­Nierenarterienstenosen, die zu einer erneuten Blutdruckerhöhung führen könnten)? (3) Führt die Blutdrucksenkung durch die Nierennervenablation zu ­einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse und ist sie gegebenenfalls sogar wirksamer als die gegenwärtig verwendeten Medikamente?
Was die Patientenauswahl betrifft, so zeigte sich in ­verschiedenen Untersuchungen, dass Patienten mit isolierter systolischer Hypertonie für eine Nieren­nervenablation weniger geeignet sind, da diese Form des Blutdrucks vor allem durch Veränderungen der Elastitizität der Überleitungsgefässe mit Verlust des Windkesseleffekts im Alter bedingt ist.
Weiter scheint die Subanalyse der bisherigen Studien nahezulegen, dass übergewichtige Patienten, die bekanntermassen eine Aktivierung des sympathischen Nervensystems aufweisen [32], etwas besser ansprechen als normalgewichtige Hypertoniker.
Ob die Afro-Amerikaner, die typischerweise eine volumenabhängige Low-Renin-Hypertension aufweisen, weniger gut ansprechen, ist im Moment nicht sicher beantwortbar.

Langzeitergebnisse

Langzeitergebnisse sind nur von der nicht Sham-kontrollierten Simplicity-HTN-2-Studie über 3 Jahre verfügbar [21], während die neueren Studien nur 3–6 Monate Beobachtungszeiten nachweisen können. Die Langzeit­ergebnisse werden vor allem aus zwei Gründen ­diskutiert, nämlich (1.) der Möglichkeit einer Reinervation, wie sie bei Patienten nach Herz- oder Nierentransplantation in einem gewissen Prozentsatz auftritt [33], und (2.) der Möglichkeit von Nierenarterienstenosen aufgrund der Ablation, vor allem in den kleinen Seitengefässen der Nierenarterien. Beide Möglichkeiten konnten bisher noch nicht ausgeschlossen werden, obgleich bisher die Häufigkeit dieser Komplikationen in kleineren kontrollierten Untersuchungen äusserst gering erscheint [34].

Nierennervenablation und Outcome

Zuletzt ist die Frage zu beantworten, und solche ­Studien befinden sich im Moment in der Planung, ob eine Nierennervenablation auch kardiovaskuläre Ereignisse wie Hospitalisationen für Hochdruck oder Herzinsuffizienz bzw. Herzinfarkt, Hirnschlag und Tod vermindert. Die Auswertung der letzten beiden oben genannten Studien zeigte eine anhaltende über 24 Stunden gleichmässig nachweisbare Blutdrucksenkung nach Nierennervenablation. Dies könnte sich gegenüber Medikamenten, vor allem solchen mit kurzer Halbwertszeit, sowie bei Patienten mit schlechter Compliance als Vorteil erweisen. In der Tat konnte kürz­lich eine Untersuchung im European Heart Journal zeigen, dass die Visit-to-Visit-Blutdruckveränderung bei Patienten mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert ist [35].
Der Autor wurde durch Forschungsgrants von Boston Scientific und Medtronic, sowie Educational Grants von St. Jude Medical (nun Abbott Inc.) unterstützt.
Correspondence:
Thomas F. Lüscher, MD, FRCP
Professor of Cardiology at Imperial College
Director of Research, ­Education & Development
Royal Brompton and ­Haregield Hospital
Sydney Street
UK-London SW3 6NP
Cardio[at]tomluescher.ch
 1 Smithwick RH TJE. Surgical sympathectomy in hypertension. JAMA. 1953(16):136–44.
 2 Parati G, Esler M. The human sympathetic nervous system: its ­relevance in hypertension and heart failure. Eur Heart J. 2012;33(9):1058–66.
 3 Esler M, Lambert G, Jennings G. Increased regional sympathetic nervous activity in human hypertension: causes and consequences. Journal of hypertension Supplement: official journal of the International Society of Hypertension 1990;8(7):S53–7.
 4 Noll G, Wenzel RR, Schneider M, Oesch V, Binggeli C, Shaw S, Weidmann P, Luscher TF. Increased activation of sympathetic nervous system and endothelin by mental stress in normotensive offspring of hypertensive parents. Circulation. 1996;93(5):866–9.
 5 Spieker LE, Hurlimann D, Ruschitzka F, Corti R, Enseleit F, Shaw S, Hayoz D, Deanfield JE, Luscher TF, Noll G. Mental stress induces prolonged endothelial dysfunction via endothelin-A receptors. Circulation. 2002;105(24):2817–20.
 6 Effects of treatment on morbidity in hypertension. Results in ­patients with diastolic blood pressures averaging 115 through 129 mm Hg. JAMA. 1967;202(11):1028–34.
 7 Effects of treatment on morbidity in hypertension. II. Results in patients with diastolic blood pressure averaging 90 through 114 mm Hg. JAMA. 1970;213(7):1143–52.
 8 Krieger EM, Drager LF, Giorgi DMA, Pereira AC, Barreto-Filho JAS, Nogueira AR, Mill JG, Lotufo PA, Amodeo C, Batista MC, Bodanese LC, Carvalho ACC, Castro I, Chaves H, Costa EAS, Feitosa GS, Franco RJS, Fuchs FD, Guimaraes AC, Jardim PC, Machado CA, Magalhaes ME, Mion D, Jr., Nascimento RM, Nobre F, Nobrega AC, Ribeiro ALP, Rodrigues-Sobrinho CR, Sanjuliani AF, Teixeira M, Krieger JE. Spironolactone Versus Clonidine as a Fourth-Drug Therapy for Resistant Hypertension: The ReHOT Randomized Study (Resistant Hypertension Optimal Treatment). Hypertension. (Dallas, Tex: 1979) 2018;71(4):681–90.
 9 Wenzel RR, Spieker L, Qui S, Shaw S, Luscher TF, Noll G. I1-imidazoline agonist moxonidine decreases sympathetic nerve activity and blood pressure in hypertensives. Hypertension. (Dallas, Tex: 1979) 1998;32(6):1022–7.
10 Wenzel RR, Mitchell A, Siffert W, Buhrmann S, Philipp T, Schafers RF. The I1-imidazoline agonist moxonidine decreases sympathetic tone under physical and mental stress. Br J Clin Pharmacol. 2004;57(5):545–51.
11 Cohn JN, Pfeffer MA, Rouleau J, Sharpe N, Swedberg K, Straub M, Wiltse C, Wright TJ. Adverse mortality effect of central sympathetic inhibition with sustained-release moxonidine in patients with heart failure (MOXCON). Eur J Heart Fail. 2003;5(5):659–67.
12 Hoeltzenbein M, Beck E, Fietz AK, Wernicke J, Zinke S, et al. ­Pregnancy Outcome After First Trimester Use of Methyldopa: A Prospective Cohort Study. Hypertension. 2017;70(1):201–8.
13 Azevedo ER, Kubo T, Mak S, Al-Hesayen A, Schofield A, Allan R, Kelly S, Newton GE, Floras JS, Parker JD. Nonselective versus selective beta-adrenergic receptor blockade in congestive heart failure: differential effects on sympathetic activity. Circulation. 2001;104(18):2194–9.
14 Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier M, Clement DL, Coca A, de Simone G, Dominiczak A, Kahan T, ­Mahfoud F, Redon J, Ruilope L, Zanchetti A, Kerins M, Kjeldsen SE, Kreutz R, Laurent S, Lip GYH, McManus R, Narkiewicz K, Ruschitzka F, Schmieder RE, Shlyakhto E, Tsioufis C, Aboyans V, Desormais I. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2018;39(33):3021–104.
15 Wenzel RR, Allegranza G, Binggeli C, Shaw S, Weidmann P, Luscher TF, Noll G. Differential activation of cardiac and peripheral sympathetic nervous system by nifedipine: role of pharmacokinetics. J Am Coll Cardiol. 1997;29(7):1607–14.
16 Noll G, Wenzel RR, Shaw S, Luscher TF. Calcium antagonists and sympathetic nerve activation: are there differences between classes? Journal of hypertension Supplement: official journal of the International Society of Hypertension 1998;16(1):S17–24.
17 Binggeli C, Corti R, Sudano I, Luscher TF, Noll G. Effects of chronic calcium channel blockade on sympathetic nerve activity in hypertension. Hypertension. (Dallas, Tex: 1979) 2002;39(4):892–6.
18 Schlaich MP, Sobotka PA, Krum H, Lambert E, Esler MD. Renal ­sympathetic-nerve ablation for uncontrolled hypertension. N Engl J Med. 2009;361(9):932–4.
19 Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, Sobotka PA, Sadowski J, Bartus K, Kapelak B, Walton A, Sievert H, Thambar S, Abraham WT, Esler M. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet. 2009;373(9671):1275–81.
20 Esler MD, Krum H, Sobotka PA, Schlaich MP, Schmieder RE, Bohm M. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9756):1903–9.
21 Krum H, Schlaich MP, Sobotka PA, Bohm M, Mahfoud F, Rocha-Singh K, Katholi R, Esler MD. Percutaneous renal denervation in patients with treatment-resistant hypertension: final 3-year report of the Symplicity HTN-1 study. Lancet. 2014;383(9917):622–9.
22 Bhatt DL, Kandari DE, O’Neill WW, D’Agostino R, Flack JM, Katzen BT, Leon MB, Liu M, Mauri L, Negoita M, Cohen SA, Oparil S, Rocha-Singh K, Townsend RR, Bakris GL. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. N Engl J Med. 2014;370(15):1393–401.
23 Luscher TF, Mahfoud F. Renal nerve ablation after SYMPLICITY HTN-3: confused at the higher level? Eur Heart J. 2014;35(26):1706–11.
24 Mahfoud F, Luscher TF. Renal denervation: symply trapped by complexity? Eur Heart J. 2015;36(4):199–202.
25 Kandzari DE, Bhatt DL, Brar S, Devireddy CM, Esler M, Fahy M, Flack JM, Katzen BT, Lea J, Lee DP, Leon MB, Ma A, Massaro J, Mauri L, Oparil S, O’Neill WW, Patel MR, Rocha-Singh K, Sobotka PA, Svetkey L, Townsend RR, Bakris GL. Predictors of blood pressure response in the SYMPLICITY HTN-3 trial. Eur Heart J. 2015;36(4):219–27.
26 Rosa J, Widimsky P, Tousek P, Petrak O, Curila K, Waldauf P, Bednar F, Zelinka T, Holaj R, Strauch B, Somloova Z, Taborsky M, Vaclavik J, Kocianova E, Branny M, Nykl I, Jiravsky O, Widimsky J, Jr. Randomized comparison of renal denervation versus intensified pharmacotherapy including spironolactone in true-resistant hypertension: six-month results from the Prague-15 study. Hypertension. (Dallas, Tex: 1979) 2015;65(2):407–13.
27 Azizi M, Sapoval M, Gosse P, Monge M, Bobrie G, Delsart P, Midulla M, Mounier-Vehier C, Courand PY, Lantelme P, Denolle T, Dourmap-Collas C, Trillaud H, Pereira H, Plouin PF, Chatellier G. Optimum and stepped care standardised antihypertensive treatment with or without renal denervation for resistant hypertension (DENERHTN): a multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2015;385(9981):1957–65.
28 Bohm M, Mahfoud F, Ukena C, Hoppe UC, Narkiewicz K, Negoita M, Ruilope L, Schlaich MP, Schmieder RE, Whitbourn R, Williams B, Zeymer U, Zirlik A, Mancia G. First report of the Global SYMPLICITY Registry on the effect of renal artery denervation in patients with uncontrolled hypertension. Hypertension. (Dallas, Tex: 1979) 2015;65(4):766–74.
29 Denegri A, Naduvathumuriyil T, Luscher TF, Sudano I. Renal nerve ablation reduces blood pressure in resistant hypertension: Long-term clinical outcomes in a single-center experience. J Clin Hypertens. (Greenwich, Conn) 2018;20(4):627–33.
30 Townsend RR, Mahfoud F, Kandzari DE, Kario K, Pocock S, Weber MA, Ewen S, Tsioufis K, Tousoulis D, Sharp ASP, Watkinson AF, Schmieder RE, Schmid A, Choi JW, East C, Walton A, Hopper I, ­Cohen DL, Wilensky R, Lee DP, Ma A, Devireddy CM, Lea JP, Lurz PC, Fengler K, Davies J, Chapman N, Cohen SA, DeBruin V, Fahy M, Jones DE, Rothman M, Bohm M. Catheter-based renal denervation in patients with uncontrolled hypertension in the absence of antihypertensive medications (SPYRAL HTN-OFF MED): a randomised, sham-controlled, proof-of-concept trial. Lancet. (London, England) 2017;390(10108):2160–70.
31 Azizi M, Schmieder RE, Mahfoud F, Weber MA, Daemen J, Davies J, Basile J, Kirtane AJ, Wang Y, Lobo MD, Saxena M, Feyz L, Rader F, Lurz P, Sayer J, Sapoval M, Levy T, Sanghvi K, Abraham J, Sharp ASP, Fisher NDL, Bloch MJ, Reeve-Stoffer H, Coleman L, Mullin C, Mauri L. Endovascular ultrasound renal denervation to treat hypertension (RADIANCE-HTN SOLO): a multicentre, international, single-blind, randomised, sham-controlled trial. The Lancet.
32 Hall JE, do Carmo JM, da Silva AA, Wang Z, Hall ME. Obesity-induced hypertension: interaction of neurohumoral and renal mechanisms. Circulation research 2015;116(6):991–1006.
33 Grupper A, Gewirtz H, Kushwaha S. Reinnervation post-heart transplantation. Eur Heart J. 2018;39(20):1799–806.
34 Lambert T, Nahler A, Reiter C, Schwarz S, Gammer V, Blessberger H, Kammler J, Saleh K, Grund M, Steinwender C. Frequency of renal artery stenosis after renal denervation in patients with resistant arterial hypertension. Am J Cardiol. 2015;115(11):1545–8.
35 Mehlum MH, Liestol K, Kjeldsen SE, Julius S, Hua TA, Rothwell PM, Mancia G, Parati G, Weber MA, Berge E. Blood pressure variability and risk of cardiovascular events and death in patients with hypertension and different baseline risks. Eur Heart J. 2018.

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