Cardiovascular
Medicine
Kardiomyopathie bei Morbus Fabry
Cardiomyopathy Fabry disease Iysosomal storage disease enzyme replacement therapy
Eine seltene, aber wichtige Ursache einer linksventrikulären Hypertrophie

Kardiomyopathie bei Morbus Fabry

Review Article
Cardiomyopathy Fabry disease Iysosomal storage disease enzyme replacement therapy
Simone Müller
Additional authors
Felix C. Tanner, Christiane Gruner, Frank Ruschitzka, Andreas Flammer, Albina Nowak
Issue
2018/09
DOI:
https://doi.org/10.4414/cvm.2018.00578
Cardiovasc Med. 2018;21(09):212-217
Affiliations
Universitäres Herzzentrum Universitätsspital Zürich, Switzerland

Published on 19.09.2018

Eine seltene, aber wichtige Ursache einer linksventrikulären Hypertrophie. Seit 2001 wurde mit der Enzymersatztherapie

erstmals eine kausale Therapie möglich.

Einleitung

Morbus Fabry ist eine X-chromosomal vererbte, lysosomale Speicherkrankheit, bei der ein Mangel an Alpha-Galactosidase A vorliegt [1]. Es handelt sich um eine Systemerkrankung mit einer Beteiligung des Herzens, welche die häufigste Todesursache bei diesen Patienten darstellt [7]. Seit 2001 wurde mit der Enzym­ersatztherapie erstmals eine kausale Therapie möglich [19, 20]. Seit 2016 können pharmakologische Chaperone bei Patienten mit geeigneten Mutationen eingesetzt werden [21]. Ausserdem werden derzeit Substratreduktions- [23] und Gentherapien [22] entwickelt.

Was ist Morbus Fabry?

Morbus Fabry (Synonym: Fabry Disease, Anderson Fabry Disease) ist eine panethnische, X-chromosomal vererbte, lysosomale Speicherkrankheit, bei der eine Mutation im Alpha-Galaktosidase-A-Gen vorliegt [1, 2]. Dies führt zu einem Mangel des Enzyms Alpha-Galactosidase A (alpha-Gal A) [1, 2]. Die Inzidenz beträgt in der männlichen Bevölkerung 1:40 000, wobei die eigentliche Inzidenz wahrscheinlich aufgrund unterdiagnostizierter Fälle höher liegt [2, 24].
Morbus Fabry wird durch eine Mutation im Alpha-Galaktosidase-A-Gen, das sich auf dem Chromosom Xq22.1 befindet, verursacht [1, 25]. Es sind über 900 verschiedene Mutationen bekannt [59].
Durch die mangelnde oder fehlende Enzymaktivität kommt es zu einer Störung des Glycosphingolipid­metabolismus [1]. Dies führt zu einer lysosomalen Akkumulation von Globotriaosylceramid (Gb3) und ähnlichen Glycosphingolipiden [1]. Es findet vor allem eine Gb3-Akkumulation statt, die bereits in utero beginnt und lebenslang andauert [2, 26]. Betroffen sind alle ­Zellen mit Lysosomen, so auch die Kardiomyozyten [2]. Neue Studien konnten aber belegen, dass sich die ­Glycosphingolipide auch extralysosomal ablagern können. Dies hat einen entscheidenden Einfluss auf die Pathogenese der Erkrankung [3–6].
Die residuelle Alpha-Gal-A-Aktivität bestimmt den Schweregrad der Krankheit und hängt von der Mutation ab. Es gibt den klassischen und den attenuierten Phänotyp. Männer mit dem klassischen Phänotyp haben bestimmte Mutationen, wie einige Missens-, alle Nonsensmutationen, Deletionen, Duplikationen, Splicing-Defekte, die zu einer sehr geringen oder fehlenden Enzymaktivität (<1% bei In-vitro-Expression) führen. Sie leiden seit ihrer Kindheit unter schweren Akroparästhesien, Anhydrose, Angiokeratomen (Abb. 1), Bauchkrämpfen und Kornealtrübungen (Abb. 2). Mit zunehmendem Alter und fortschreitenden Glykosphingolipid-Ablagerungen, insbesondere im vaskulären Endothelium, kommt es zur Kardiomyopathie, Nephropathie sowie zu frühzeitigen Hirnschlägen.
Abbildung 1: Typische Hautveränderungen bei Morbus Fabry: Angiokeratome der Regio abdominalis lateralis.
Abbildung 2: Charakteristische Veränderung der Kornea in der Spaltlampenunter­suchung: Cornea verticillata.
Männer mit dem attenuierten Phänotypen haben hingegen einige Missensmutationen, manche kleine Deletionen oder Mutationen mit alternativem Splicing, die zu einer signifikanten Restenzymrestaktivität führen (>1% bei In-vitro-Expression). Diese Männer fallen nicht durch die oben genannten Frühsymptome auf, sondern präsentieren sich im mittleren Erwachsenenalter mit einer häufig zunächst unklaren Kardiomyopathie (kardialer Subtyp) oder seltener Nephropathie (renaler Subtyp) [8–10].
Im Durchschnitt haben Frauen einen milderen Phänotyp als Männer, dies dank dem Vorhandensein des zweiten gesunden X-Chromosoms. Daher ist der Symptom­beginn in der Regel auch später als bei den Männern [15]. Jedoch kann der Phänotyp bei Frauen stark variieren, weil bei ihnen während der Embryogenese die durch den Zufall bestimmte Deaktivierung des maternalen oder paternalen X-Chromosoms im Gewebe stattfindet [27–29].
Bei der Herzbeteiligung kommt es zu einer Globotriaosylceramid-Akkumulation einerseits in den Kardiomyozyten, andererseits im Endothel der Koronar­gefässe und der Herzklappen [30]. Das Gb3 lagert sich als lamelläre Körperchen (Zebra-Körperchen) ab [8, 31], wobei die eigentlichen Gb3-Ablagerungen nur gerade 1–3% der Herzmasse ausmachen [32]. Es konnte aber gezeigt werden, dass der linksventrikuläre Massenindex (LVMi) umgekehrt proportional zu der alpha-Galaktosidase-A-Aktivität ist [33]: Je tiefer die alpha-Galactosidase-A-Aktivität, desto höher der LVMi und desto mehr Gb3 lagert sich ab [33]. Dadurch ergibt sich eine Korrelation zwischen Gb3-Akkumulation und dem Ausmass der Pathogenese [33]. Zu einer weiteren Akkumulation von Gb3 kommt es zudem durch eine erhöhte Plasmakonzentration von Globo­tria­osylsphingosin (Lyso-Gb3), da dieser Metabolit die ­Alpha-Galactosidase A hemmt [34].
Neben der Gb3-Akkumulation spielen beim Patho­mechanismus auch andere Faktoren eine Rolle [35]. In ­einer Studie von Brakch et. al. wiesen die Männer mit Morbus Fabry eine signifikant höhere Sphingosin-1-Phosphat-Konzentration im Blut auf [36]. Es konnte gezeigt werden, dass dieser wachstumsfördernde Faktor einen Einfluss auf den kardiovaskulären Umbauprozess hat. So konnte eine Korrelation zwischen der Sphingosin-1-Phosphat-Konzentration und einer linksventrikulären Hypertrophie (LVH) nachgewiesen werden [36].

Wie manifestiert sich die Kardiomyo­pathie beim Morbus Fabry?

Die Kardiomyopathie ist eine häufige Manifestation des Morbus Fabry [2]. Die ersten kardialen Symptome treten bei unbehandelten Männern im Schnitt mit 32 und bei Frauen mit 40 Jahren auf [14]. Die Kardiomyopathie trägt zu der erhöhten Morbidität und Mortalität, sowie der verkürzten Lebenszeit der Morbus-Fabry-Patienten bei [14]. Die Herzinsuffizienz ist heute mit 34% bei den Männern und 57% bei den Frauen die häufigste Todesursache [7].
Klinisch manifestiert sich die Kardiomyopathie mit linksventrikulärer Hypertrophie, Reizleitungsstörungen, Arrhythmien und Klappenerkrankungen [14]. Dies führt zu kardialen Symptomen wie Dyspnoe, Angina pectoris, Palpitationen und Synkopen [14].
Die linksventrikuläre Hypertrophie ist die häufigste kardiale Manifestation, wobei die Prävalenz im Alter zunimmt [14]; dementsprechend kann die echokardiographische Untersuchung je nach Stadium der Erkrankung noch normal sein aber bereits subtile Veränderungen wie etwa eine leichte myokardiale Verdickung in den inferolateralen Segmenten aufweisen (Abb. 3). Über 50% der männlichen und über 30% der weiblichen, unbehandelten Morbus-Fabry-Patienten leiden unter der kardialen Beteiligung [14]. Es liegt in der Regel eine konzentrische LVH ohne Ausflussobstruktion vor (Abb. 4 und 5) [37–39]; selten kann jedoch aufgrund der Verdickung von Wänden und Papillarmuskeln eine dynamische Obstruktion im midventrikulären Bereich oder im Ausflusstrakt vorkommen. Die systolische Funktion ist in der Regel normal [37]. Regional kann die linksventrikuläre systolische Funktion aber eingeschränkt sein [40]. Die longitudinale Kontraktion ist dabei zuerst beeinträchtigt [40], was mittels Bestimmung des longitudinalen Displacement mittels MAPSE oder aber mittels Messung der longitudinalen Deformation mittels Strain quantifiziert werden kann. Im Gegensatz zu einer systolischen Dysfunktion ist eine milde oder moderate diastolische Dysfunktion relativ häufig und tritt im frühen Stadium auf [14]. Dabei ist es besonders wichtig, ein pseudonormales Muster von ­einer normalen diastolischen Funktion eindeutig zu unterscheiden.
Abbildung 3: In der Echokardiographie finden sich im apikalen 4-Kammerschnitt (a), in der parasternalen langen Achse (b) und in der parasternalen kurzen Achse (c) Zeichen der konzentrischen linksventrikulären Hypertrophie sowie zweiköpfige Papillarmuskeln.
Abbildung 4: Herz-MRI; (a) 2-Kammerschnitt und (b) 4-Kammerschnitt; konzentrische linksventrikuläre Hypertrophie sowie rechtsventrikuläre Beteiligung am Hypertrophieprozess.
Abbildung 5: Herz-MRI nach Kontrastmittelgabe, kurze Achse basal (a) und midventrikulär (b) mit typischem «late gadolinium enhancement» (*) – entsprechend myokardialer Fibrose – in den inferolateralen Segmenten.
Arrhythmien kommen ebenfalls oft vor, wobei sie gehäuft zusammen mit einer LVH auftreten [14]. Atriale Arrhythmien sind dabei häufiger als ventrikuläre ­Arrhythmien [41]. So ist Vorhofflimmern bei Morbus- Fabry-Patienten 4–12-mal häufiger als in der Normalbevölkerung [41]. Neben den Arrhythmien finden sich auch Morbus Fabry typische Veränderungen im EKG: einerseits eine Sinusbradykardie und eine verkürzte PQ-Zeit aufgrund einer kürzeren P-Welle und andererseits Zeichen der linksventrikulären Hypertrophie mit T-Negativierungen und einer verkürzten QT-Zeit (Abb. 6) [42, 43].
Abbildung 6: Charakteristische EKG-Veränderungen mit typischen Zeichen der linksventrikulären Hypertrophie und den entsprechenden Repolarisationsstörungen (T-Negativierungen, «Strain») in den Vorderwandableitungen.
Es können auch Klappenveränderungen auftreten, die meistens auf einer Verdickung der Klappenstrukturen beruhen [39]. Am häufigsten sind eine leichte Aorten-, Mitral- oder Trikuspidalklappeninsuffizienz, die aber bei der Mehrzahl der Patienten kaum klinisch relevant sind [39].

Welche anderen Organe sind betroffen?

Morbus Fabry ist eine Systemerkrankung [1]. Beim klassischen Phänotyp ist ein Befall der Haut, der Augen, des Gastrointestinaltrakts, des Nervensystems, der Nieren und des Herzens häufig [1]. Erste Symptome treten bei Männern im Median mit 9, bei Frauen mit 13 Jahren auf [11]. Typische Zeichen des Morbus Fabry in der Kindheit und der Adoleszenz sind Angiokeratome (Abb. 1), Hypohidrose, Cornea verticillata (Abb. 2), und Tortuositas der konjunktivalen (Abb. 7) und retinalen Gefässe sowie Diarrhoe und Akroparästhesien mit Schmerzkrisen [7, 11–13]. Auch eine Proteinurie kann bereits früh auftreten [13]. Im späteren Verlauf der Krankheit kommt es zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion, sowie zu einer Beteiligung des Gehirns und des Herzens [13]. Beim attenuierten Phänotypen ist ein Mono-Organbefall typisch, die Krankheit manifestiert sich entweder als eine Fabry-Kariomyopathie oder Fabry-Nephropathie (siehe oben).
Abbildung 7: Charakteristische Veränderung der konjunktivalen Gefässe: Tortuositas vasorum.
Die Herzinsuffizienz ist heute die häufigste Todesursache, gefolgt von der Niereninsuffizienz [7].

Wie diagnostiziert man Morbus Fabry?

Die Indikation zur Abklärung eines Morbus Fabry ergibt sich aus den charakteristischen Symptomen und/oder einer positiven Familienanamnese [18]. Neumutationen sind selten [18]. Der Diagnosegoldstandard für die Männer ist die Messung der Alpha-Galaktosidase- A-Aktivität in den Leukozyten mittels dem Substrat 4-methylumbelliferyl-α-D-glucopyranosid (4MU-­alpha-Gala) und dem Alpha-Galaktosidase B-Inhibitor ­N-acetylgalactosamin [44–46]. Das Pro-Fluoreszenz-Molekül 4MU-alpha-Gala ist ein Substrat der Alpha-Gal A und fluoresziert nach Katalyse durch diese blau [47]. Männer mit dem klassischen Phänotyp haben (fast) keine Alpha-Gal-A-Aktivität [45]. Beim attenuierten Phänotypen kann die Alpha-Gal-A-Aktivität höher sein. Eine genetische Diagnosebestätigung wird immer angestrebt [2, 8, 16, 17].
Der Diagnosegoldstandard bei den Frauen ist die genetische Testung [12]. Die Bestimmung der Alpha-Galaktosidase-A-Aktivität ist bei den Frauen nicht diagnostisch, da eine normale Enzymaktivität die Krankheit nicht ausschliesst. Auf Grund der zufälligen X-chromosomalen Inaktivierung kann die Enzymaktivität in den Leukozyten normal, jedoch in den Organen vermindert sein [12, 48].
Der Herzbefall wird in erster Linie mittels Echokardiographie nachgewiesen. Subtile linksventrikuläre Veränderungen können dabei mittels Strain-Imaging evaluiert werden. In ausgewählten Fällen ist ein MRI des Herzen indiziert.

Wie therapiert man Morbus Fabry?

Seit 2001 ist in Europa eine spezifische Enzymersatztherapie (ERT) zugelassen, wobei man das Enzym Alpha-Galaktosidase A ersetzt [19, 20]. Die beiden verfügbaren Substanzen sind Agalsidase alpha (Replagal) und Agalsidase beta (Fabrazyme) [19, 20, 49]. Die jeweilige Substanz wird ein Leben lang alle zwei Wochen als Infusion verabreicht [19, 20]. Ein «European Fabry Working Group Consensus Document» fasst die Therapieempfehlungen der europäischen Fabry-Experten zusammen [50]. Seit April 2016 ist das pharmakolgische Chaperon Migalastat als erste perorale Therapie für Patienten mit geeigneten Mutationen in der Schweiz zugelassen [21].
ERT hat einen unterschiedlichen Effekt auf bereits vorhandene Ablagerungen. Mikrovaskuläre Gb3-Ablagerungen in Herz, Haut und Niere werden unter ERT entfernt [51]. Es konnte gezeigt werden, dass auch bestehende Ablagerungen in den Kardiomyozyten unter Therapie reduziert werden können [52]. Es zeigte sich aber auch, dass es trotz ERT zu einem Fortschreiten der Myokardfibrose kommt, wenn diese bereits vor Therapiebeginn existiert [53]. Zudem wirkt sich eine bereits bestehende diastolische Dysfunktion bei Therapiebeginn negativ auf den Verlauf aus [54]. In der kürzlich erschienen Kohortenstudie von Madsen et. al. [55] konnte die ERT den Krankheitsverlauf der Fabry-Kardiomyopathie nicht wesentlich ändern, weil sie häufig erst im fortgeschrittenen Stadium initiiert wurde. Siegenthaler et al. fanden, dass Patienten mit einer Herz- und Nierenbeteligung trotz ERT besonders häufig kardiovaskuläre Komplikationen entwickeln und auch häufiger sterben, wenn die Therapie spät begonnen wurde [53]. Auch die Verschlechterunt der Nierenfunktion schreitet unter der Therapie voran, wenn diese spät initiiert wurde [56, 57].
Eine zusätzliche, unspezifische Therapie mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern neben der ERT sollte vor allem für Patienten in einem fortgeschrittenen Stadium in Erwägung gezogen werden, da ACE-Hemmer zu einer Reduktion der linksventrikulären Masse führen können [58].

Take-Home-Message

– Charakteristische EKG-Veränderungen und/oder echokardiografische veränderungen im Sinne einer linksventrikulären Hypertrophie können Manifestationen eines Morbus Fabry sein.
– Zur Diagnose eignet sich bei Männern die Bestimmung der Alpha-Galactosidase-A-Aktivität. Eine normale Alpha-Galaktosidase-A-Aktivität schliesst hingegen bei Frauen einen Morbus Fabry nicht aus. Bei Frauen wird deshalb eine Gensequenzierung des GLA-Gens durchgeführt.
– Eine frühzeitige kausale Enzymersatztherapie scheint essentiell für den Therapieerfolg zu sein.
No financial support and no other potential conflict of interest ­relevant to this article was reported.
Simone Müller, cand. med.
Universitäres Herzzentrum Universitätsspital Zürich
Rämistrasse 100
8091 Zürich
Simone.Mueller[at]usz.ch
1 Brady RO, Gal AE, Bradley RM, Martensson E, Warshaw AL, Laster L. Enzymatic defect in Fabry’s disease. Ceramidetrihexosidase deficiency. N Engl J Med. 1967;276(21):1163-7.
2 Desnick RJ, Ioannou YA, Eng CM. α-Galactosidase A Deficiency: Fabry Disease. In: Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson KM, et al., editors. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York, NY: The McGraw-Hill Companies, Inc.; 2014.
3 Shu L, Shayman JA. Caveolin-associated accumulation of globotriaosylceramide in the vascular endothelium of alpha-galactosidase A null mice. J Biol Chem. 2007;282(29):20960-7.
 4 Choi S, Kim JA, Na HY, Cho SE, Park S, Jung SC, et al. Globotriaosylceramide induces lysosomal degradation of endothelial KCa3.1 in fabry disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(1):81-9.
 5 Namdar M, Gebhard C, Studiger R, Shi Y, Mocharla P, Schmied C, et al. Globotriaosylsphingosine accumulation and not alpha-galactosidase-A deficiency causes endothelial dysfunction in Fabry disease. PLoS One. 2012;7(4):e36373.
 6 Askari H, Kaneski CR, Semino-Mora C, Desai P, Ang A, Kleiner DE, et al. Cellular and tissue localization of globotriaosylceramide in Fabry disease. Virchows Arch. 2007;451(4):823-34.
 7 Mehta A, Clarke JT, Giugliani R, Elliott P, Linhart A, Beck M, et al. Natural course of Fabry disease: changing pattern of causes of death in FOS - Fabry Outcome Survey. J Med Genet. 2009;46(8):548-52.
 8 von Scheidt W, Eng CM, Fitzmaurice TF, Erdmann E, Hubner G, Olsen EG, et al. An atypical variant of Fabry’s disease with manifestations confined to the myocardium. N Engl J Med. 1991;324(6):395-9.
 9 Shabbeer J, Yasuda M, Benson SD, Desnick RJ. Fabry disease: identification of 50 novel alpha-galactosidase A mutations causing the classic phenotype and three-dimensional structural analysis of 29 missense mutations. Hum Genomics. 2006;2(5):297-309.
10 Nowak A, Mechtler TP, Hornemann T, Gawinecka J, Theswet E, Hilz MJ, et al. Genotype, phenotype and disease severity reflected by serum LysoGb3 levels in patients with Fabry disease. Molecular genetics and metabolism. 2017.
11 Eng CM, Fletcher J, Wilcox WR, Waldek S, Scott CR, Sillence DO, et al. Fabry disease: baseline medical characteristics of a cohort of 1765 males and females in the Fabry Registry. Journal of inherited metabolic disease. 2007;30(2):184-92.
12 Desnick RJ, Brady R, Barranger J, Collins AJ, Germain DP, Goldman M, et al. Fabry disease, an under-recognized multisystemic disorder: expert recommendations for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy. Ann Intern Med. 2003;138(4):338-46.
13 MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 98 hemizygous males. J Med Genet. 2001;38(11):750-60.
14 Linhart A, Kampmann C, Zamorano JL, Sunder-Plassmann G, Beck M, Mehta A, et al. Cardiac manifestations of Anderson-Fabry disease: results from the international Fabry outcome survey. Eur Heart J. 2007;28(10):1228-35.
15 MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 60 obligate carrier females. J Med Genet. 2001;38(11):769-75.
16 Bach G, Rosenmann E, Karni A, Cohen T. Pseudodeficiency of alpha-galactosidase A. Clin Genet. 1982;21(1):59-64.
17 Romeo G, D’Urso M, Pisacane A, Blum E, De Falco A, Ruffilli A. Residual activity of alpha-galactosidase A in Fabry’s disease. Biochem Genet. 1975;13(9-10):615-28.
18 Putko BN, Wen K, Thompson RB, Mullen J, Shanks M, Yogasundaram H, et al. Anderson-Fabry cardiomyopathy: prevalence, pathophysiology, diagnosis and treatment. Heart Fail Rev. 2015;20(2):179-91.
19 European medicines agency - Science medicines health: Fabrazyme - agalsidase beta [Available from: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000370/human_med_000784.jsp&mid=WC0b01ac058001d124.
20 European medicines agency - Science medicines health: Replagal - Agalsidase alfa [Available from: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000369/human_med_001029.jsp&mid=WC0b01ac058001d124.
21 Germain DP, Hughes DA, Nicholls K, Bichet DG, Giugliani R, Wilcox WR, et al. Treatment of Fabry’s Disease with the Pharmacologic Chaperone Migalastat. N Engl J Med. 2016;375(6):545-55.
22 Huang J, Khan A, Au BC, Barber DL, Lopez-Vasquez L, Prokopishyn NL, et al. Lentivector Iterations and Pre-Clinical Scale-Up/Toxicity Testing: Targeting Mobilized CD34(+) Cells for Correction of Fabry Disease. Mol Ther Methods Clin Dev. 2017;5:241-58.
23 Guerard N, Morand O, Dingemanse J. Lucerastat, an iminosugar with potential as substrate reduction therapy for glycolipid storage disorders: safety, tolerability, and pharmacokinetics in healthy subjects. Orphanet journal of rare diseases. 2017;12(1):9.
24 Spada M, Pagliardini S, Yasuda M, Tukel T, Thiagarajan G, Sakuraba H, et al. High incidence of later-onset fabry disease revealed by newborn screening. Am J Hum Genet. 2006;79(1):31-40.
25 Eng CM, Desnick RJ. Molecular basis of Fabry disease: mutations and polymorphisms in the human alpha-galactosidase A gene. Hum Mutat. 1994;3(2):103-11.
26 Vedder AC, Strijland A, vd Bergh Weerman MA, Florquin S, Aerts JM, Hollak CE. Manifestations of Fabry disease in placental tissue. Journal of inherited metabolic disease. 2006;29(1):106-11.
27 Redonnet-Vernhet I, Ploos van Amstel JK, Jansen RP, Wevers RA, Salvayre R, Levade T. Uneven X inactivation in a female monozygotic twin pair with Fabry disease and discordant expression of a novel mutation in the alpha-galactosidase A gene. J Med Genet. 1996;33(8):682-8.
28 Romeo G, Migeon BR. Genetic inactivation of the alpha-galactosidase locus in carriers of Fabry’s disease. Science. 1970;170(3954):180-1.
29 Echevarria L, Benistan K, Toussaint A, Dubourg O, Hagege AA, Eladari D, et al. X chromosome inactivation in female patients with Fabry disease. Clin Genet. 2015.
30 Ferrans VJ, Hibbs RG, Burda CD. The heart in Fabry’s disease. A histochemical and electron microscopic study. Am J Cardiol. 1969;24(1):95-110.
31 Strotmann J, Weidemann F, Breunig F, Knoll A, Wanner C, Ertl G. Morbus Fabry of the heart. Why should cardiologists care? Z Kardiol. 2005;94(9):557-63.
32 Elleder M, Bradova V, Smid F, Budesinsky M, Harzer K, Kustermann-Kuhn B, et al. Cardiocyte storage and hypertrophy as a sole manifestation of Fabry’s disease. Report on a case simulating hypertrophic non-obstructive cardiomyopathy. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1990;417(5):449-55.
33 Wu JC, Ho CY, Skali H, Abichandani R, Wilcox WR, Banikazemi M, et al. Cardiovascular manifestations of Fabry disease: relationships between left ventricular hypertrophy, disease severity, and alpha-galactosidase A activity. Eur Heart J. 2010;31(9):1088-97.
34 Aerts JM, Groener JE, Kuiper S, Donker-Koopman WE, Strijland A, Ottenhoff R, et al. Elevated globotriaosylsphingosine is a hallmark of Fabry disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(8):2812-7.
35 Seydelmann N, Wanner C, Stork S, Ertl G, Weidemann F. Fabry disease and the heart. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29(2):195-204.
36 Brakch N, Dormond O, Bekri S, Golshayan D, Correvon M, Mazzolai L, et al. Evidence for a role of sphingosine-1 phosphate in cardiovascular remodelling in Fabry disease. Eur Heart J. 2010;31(1):67-76.
37 Linhart A, Palecek T, Bultas J, Ferguson JJ, Hrudova J, Karetova D, et al. New insights in cardiac structural changes in patients with Fabry’s disease. Am Heart J. 2000;139(6):1101-8.
38 Nakao S, Takenaka T, Maeda M, Kodama C, Tanaka A, Tahara M, et al. An atypical variant of Fabry’s disease in men with left ventricular hypertrophy. N Engl J Med. 1995;333(5):288-93.
39 Weidemann F, Strotmann JM, Niemann M, Herrmann S, Wilke M, Beer M, et al. Heart valve involvement in Fabry cardiomyopathy. Ultrasound Med Biol. 2009;35(5):730-5.
40 Weidemann F, Breunig F, Beer M, Sandstede J, Stork S, Voelker W, et al. The variation of morphological and functional cardiac manifestation in Fabry disease: potential implications for the time course of the disease. Eur Heart J. 2005;26(12):1221-7.
41 Shah JS, Hughes DA, Sachdev B, Tome M, Ward D, Lee P, et al. Prevalence and clinical significance of cardiac arrhythmia in Anderson-Fabry disease. Am J Cardiol. 2005;96(6):842-6.
42 Namdar M, Steffel J, Vidovic M, Brunckhorst CB, Holzmeister J, Luscher TF, et al. Electrocardiographic changes in early recognition of Fabry disease. Heart. 2011;97(6):485-90.
43 Namdar M. Electrocardiographic Changes and Arrhythmia in Fabry Disease. Front Cardiovasc Med. 2016;3:7.
44 Kint JA. Fabry’s disease: alpha-galactosidase deficiency. Science. 1970;167(3922):1268-9.
45 Mayes JS, Scheerer JB, Sifers RN, Donaldson ML. Differential assay for lysosomal alpha-galactosidases in human tissues and its application to Fabry’s disease. Clin Chim Acta. 1981;112(2):247-51.
46 Desnick RJ, Allen KY, Desnick SJ, Raman MK, Bernlohr RW, Krivit W. Fabry’s disease: enzymatic diagnosis of hemizygotes and heterozygotes. Alpha-galactosidase activities in plasma, serum, urine, and leukocytes. J Lab Clin Med. 1973;81(2):157-71.
47 Motabar O, Liu K, Southall N, Marugan JJ, Goldin E, Sidransky E, et al. High throughput screening for inhibitors of alpha-galactosidase. Curr Chem Genomics. 2010;4:67-73.
48 Avila JL, Convit J, Velazquez-Avila G. Fabry’s disease: normal alpha-galactosidase activity and urinary-sediment glycosphingolipid levels in two obligate heterozygotes. Br J Dermatol. 1973;89(2):149-57.
49 Vedder AC, Linthorst GE, Houge G, Groener JE, Ormel EE, Bouma BJ, et al. Treatment of Fabry disease: outcome of a comparative trial with agalsidase alfa or beta at a dose of 0.2 mg/kg. PLoS One. 2007;2(7):e598.
50 Biegstraaten M, Arngrimsson R, Barbey F, Boks L, Cecchi F, Deegan PB, et al. Recommendations for initiation and cessation of enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease: the European Fabry Working Group consensus document. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:36.
51 Eng CM, Guffon N, Wilcox WR, Germain DP, Lee P, Waldek S, et al. Safety and efficacy of recombinant human alpha-galactosidase A--replacement therapy in Fabry’s disease. N Engl J Med. 2001;345(1):9-16.
52 Hughes DA, Elliott PM, Shah J, Zuckerman J, Coghlan G, Brookes J, et al. Effects of enzyme replacement therapy on the cardiomyopathy of Anderson-Fabry disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial of agalsidase alfa. Heart. 2008;94(2):153-8.
53 Beer M, Weidemann F, Breunig F, Knoll A, Koeppe S, Machann W, et al. Impact of enzyme replacement therapy on cardiac morphology and function and late enhancement in Fabry’s cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2006;97(10):1515-8.
54 Müller S. Diastolische Dysfunktion bei Morbus Fabry Patienten: Verlauf der Kardiomyopathie unter Enzymersatztherapie. 2017.
55 Madsen CV, Bundgaard H, Rasmussen AK, Sorensen SS, Petersen JH, Kober L, et al. Echocardiographic and clinical findings in patients with Fabry disease during long-term enzyme replacement therapy: a nationwide Danish cohort study. Scand Cardiovasc J. 2017:1-10.
56 Nowak A, Koch G, Huynh-Do U, Siegenthaler M, Marti HP, Pfister M. Disease Progression Modeling to Evaluate the Effects of Enzyme Replacement Therapy on Kidney Function in Adult Patients with the Classic Phenotype of Fabry Disease. Kidney Blood Press Res. 2017;42(1):1-15.
57 Siegenthaler M, Huynh-Do U, Krayenbuehl P, Pollock E, Widmer U, Debaix H, et al. Impact of cardio-renal syndrome on adverse outcomes in patients with Fabry disease in a long-term follow-up. Int J Cardiol. 2017.
58 Lombardo M, Alli C, Broccolino M, Ferrari S, Montemurro L, Zaini G, et al. Long-term effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and calcium antagonists on the right and left ventricles in essential hypertension. Am Heart J. 1997;134(3):557-64.
59 Stenson PD, Ball EV, Mort M, Phillips AD, Shiel JA, Thomas NS, et al. Human Genetic Mutation Datobase (HGMD): 2003 update.Hum Mutat. 2003;21(6):577–81.

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