Review article

Forschungspreis der Schweizerischen Herzstiftung 2017

Neue orale Antikoagulantien (NOAC) und akuter Hirnschlag: Wie behandeln – ein Dilemma?

David Seiffge, Gian Marco De Marchis, Christopher Tränka, Alexandros Polymeris, Leo Bonati, Nils Peters, Philippe Lyrer, Stefan Engelter

DOI : https://doi.org/10.4414/cvm.2018.00538
Publication Date : 17.01.2018
Cardiovascular Medicine. 2018;21(01):12-15

Summary

New medications from the group of thrombin inhibitors (dabigatran) and factor Xa inhibitors (apixaban, edoxaban, and rivaroxaban) have revolutionized oral anticoagulants, in the form of new and direct oral anticoagulants (NOACs and DOACs), respectively.

Nonetheless, a dilemma still remains in the management of patients who have been affected by acute stroke while being administered NOACs. In accordance with current guidelines concerning effective vessel-opening acute therapy, (systemic thrombolysis or interventional treatment), these patients are excluded due to risk of intracranial haemorrhage. At the same time, it is unclear when secondary prophylaxis with NOAC can be initiated following a stroke, as patients having recently been affected by a stroke are excluded from the NOAC studies having led to approval.

New data from the Basel-based NOACISP (“Novel oral anticoagulants in stroke patients”) registry and an international collaboration project between stroke centers has now made a significant contribution to resolving this question. They have managed to demonstrate that in selected patients undergoing NOAC therapy, there was no increased risk of intracranial haemorrhage with systemic thrombolysis or interventional treatment. In a secornd study, they showed thot therapy begin with an NOAC after a median 5 days following an acute stroke shows no association with increased risk of hemorrhaging.

Key words: Ischemic stroke; intracerebral hemorrhage; oral anticoagulation; NOAC; DOAC; Rivaroxaban; Edoxaban; Dabigatran; Apixaban; Thrombolysis

Einleitung

Die orale Antikoagulation zur Prophylaxe von systemischen Embolien und Hirnschlägen bei Patienten mit Vorhofflimmern ist eine der effektivsten Therapien der Medizin. Lange Jahre waren die Vitamin-K Antagonisten (VKA) wie Marcoumar® oder Sintrom® die einzigen verfügbaren Medikamente für diese Form der Behandlung [1, 2]. Seit 2012 sind in der Schweiz Anti­koagulantien der nächsten Generation aus der Gruppe der sogenannten direkten oder nicht-Vitamin-K-ant­agonisierenden oralen Antikoagulantien (DOAC bzw. NOAC) zugelassen. Diese teilen sich auf in (i) den direkten Thrombininhibitor Dabigatran (Pradaxa®) sowie (ii) die Faktor-Xa Inhibitoren Apixaban (Eliquis®), Edoxaban (Lixiana®) und Rivaroxaban (Xarelto®).

Den NOACs ist gemein, dass kein kontinuierliches Gerinnungsmonitoring mit Anpassung der Therapie notwendig ist und dass sie im Allgemeinen ein verringertes Hirnblutungsrisiko im Vergleich zu VKA aufweisen [3]. Es liegen umfangreiche Daten aus grossen randomisierten Studien [4] sowie Real-world-Registern [5–7] zur Langzeitbehandlung mit NOACs vor. Gleichzeitig ist das (Akut-)Management von Patienten, die trotz Therapie mit einem NOAC einen Hirnschlag erleiden, unklar.

Offene Fragen bei NOAC und Hirnschlag

Wichtige Fragen wie die Möglichkeit des Einsatzes rekanalisierender Behandlungen (systemische Thrombolyse oder interventionelle Behandlung) bei einem akuten Hirnschlag, welche Selektionskriterien dabei angewendet werden sollten und wie hoch das Blutungsrisiko ist, waren lange Zeit aus Mangel an Daten aus Studien oder Registern ungeklärt. Die aktuellsten Empfehlungen der American Heart Association / American Stroke Association (AHA/ASA) von 2013 warnen vor einem möglicherweise erhöhten Blutungsrisiko [8].

Weiterhin ist unklar, wann man bei Patienten mit ­einem Vorhofflimmern die Sekundärprophlaxe mit NOACs nach einem kürzlich stattgehabten Hirnschlag am besten begonnen werden sollte. Diese Patienten haben ein erhöhtes Risiko für einen (frühen) Rezidiv-Hirnschlag. Gleichzeitig waren genau diese Patienten für eine Embargozeit von 7 Tagen bis 3 Monaten (abhängig von der jeweiligen Studie und Infarktgrösse) von allen der zur Zulassung führenden NOAC-Studien ausgeschlossen und das Risiko für eine Hirnblutung bei diesen Patienten war bislang unbekannt [9].

NOACISP – Novel Oral AntiCoagulants In Stroke Patients

Unmittelbar nach der Einführung der NOACs auf dem schweizerischen Markt haben wir am Universitätsspital Basel das prospektive NOACISP-Register aufgebaut, in dem Patienten mit Hirnschlag und oralen Antikoagulantien erfasst und systematisch nachverfolgt werden [10]. In der Folge hat sich hieraus eine nationale und internationale Kooperation entwickelt (Clinical­Trials.gov Identifier: NCT02353585), um verschiedene Fragen in Bezug auf NOACs und Hirnschlag zu analysieren. Der Aufbau dieses Registers wurde unter anderem durch die Schweizerische Herzstiftung unterstützt. Das Basler Register besteht aus 2 Sub-Registern, die sich mit der Langzeitbeobachtung von Patienten, die nach einem Hirnschlag ein NOAC oder ein VKA einnehmen (NOACISP LONG-TERM, aktuell ca >500 Patienten), sowie dem Management und Outcome von Patienten, die unter NOAC oder VKA einen akuten Hirnschlag oder eine Hirnblutung erleiden (NOACISP ACUTE, aktuell ca. >450 Patienten) beschäftigt sowie einer internationalen Kollaboration (NOACISP STUDY GROUP, >20 internationale Stroke Center).

NOAC und Thrombolyse – ein No-go?

Im Rahmen der internationalen NOACISP-Kollaboration haben 25 europäische und japanische Stroke Center Daten über Patienten, die unter einer NOAC-Therapie einen ischämischen Hirnschlag erlitten und hierfür mit einer rekanalisierenden Therapie – entweder intravenöse Thrombolyse oder intraarterieller Behandlung oder beidem – behandelt wurden, gesammelt und ausgewertet [11]. Als Vergleichsgruppe ­dienten Patienten unter VKA und solche, die keine Antikoagulantien eingenommen hatten. Die Ergebnisse konnten zeigen, dass – verglichen mittels der Methode des Propensity Score Matching – kein erhöhtes Blutungsrisiko für Patienten unter NOACs besteht. Die Rate an symptomatischen Blutungen lag numerisch bei Patienten unter NOAC bei 2.6% bzw. 3.9% gemäss den Kriterien der ECASS- [12] bzw. NINDS [13]-Studie im Vergleich zu 6.5% bzw. 9.3% bei Patienten unter VKA und 5.0% bzw. 7.2% bei Patienten ohne Antikoagulation (kein statistisch signifikanter Unterschied). Die Daten dieser Pilotstudie wurden kürzlich von einer amerikanischen Gruppe unabhängig bestätigt [14]. Abbildung 1 fasst die aktuellen Empfehlungen der AHA/ASA und die Ergebnisse unserer Studie sowie internationale Expertenmeinungen[15] in Bezug auf den Einsatz der intravenösen Thrombolyse bei Patienten unter NOAC-Therapie zusammen. Gemäss den Informationen im «Compendium» ist der Einsatz von Actilyse® bei Pa­tienten, die Antikoagulantien einnehmen – egal ob es sich um NOAC oder VKA handelt, und unabhängig vom gemessenen INR – eine (relative) Kontraindikation und der Patient bzw. seine Angehörigen müssen immer über ein theoretisch erhötes Blutungsrisiko aufgeklät werden. Beobachtungsdaten haben jedoch gezeigt, dass eine Thrombolyse trotz (relativer) Kontraindikationen (z.B. niedrige Thrombozytenanzahl, Alter >80 Jahre, sysyolischer Blutdruck >185 mmHg) – nach individueller Risiko-/Benefit-Abwägung – nicht mit einem erhöten Blutungsrisiko oder einem schlechten Outcome assoziiert war [16].

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Abbildung 1: Thrombolyse unter NOAC – basierend auf den aktuellen Empfehlungen der AHA/ASA und aktueller Daten des NOACISP-Registers.

Wann mit NOAC nach einem Hirnschlag beginnen?

Die Consensus-Guidelines der EHRA [17] empfehlen den Beginn einer oralen Antikoagulation je nach Grösse des Hirnschlags nach 1 (TIA), 3 (kleiner Hirnschlag), 6 (mittlerer Hirnschlag) oder 12 (grosser Hirnschlag) Tagen. Diese Empfehlungen wurden auch für den Einsatz von NOACs ausgesprochen[18], jedoch bis anhin nicht von prospektiven Daten gestützt. Anhand von Daten aus unserem prospektiven Register in Basel haben wir analysiert, wann effektiv in der klinischen Routine die Sekundärprophylaxe mit einem NOAC nach einem kürzlich erlittenen Hirnschlag begonnen wird und wie hoch das Risiko für eine Blutung wie auch für einen Rezidiv-Hirnschlag bei diesen Patienten ist [19]. Unsere Daten zeigen, dass bei Patienten mit ­einem akuten Hirnschlag und einem Vorhofflimmern im Median bereits 5 Tage nach dem Hirnschlag die Sekundärprophylaxe mit einem NOAC (wieder-)begonnen wurde. Dieser frühe Beginn war nicht mit einem erhöhten Blutungsrisiko (1.3%/Jahr) assoziiert. Gleichzeitig ist das Risiko für einen frühen Rezidiv-Hirnschlag 6-mal höher als das Blutungsrisiko (7.7%/Jahr). Numerisch war das Rezidiv-Risiko bei einem frühen NOAC-Beginn (≤7 Tage nach Hirnschlag) mit 5.1%/Jahr geringer als bei einem späten (>7 Tage nach Hirnschlag) Therapiebeginn mit 9.3%/Jahr, jedoch war dieser Unterschied auf Grund der geringen Stichprobengrösse nicht statistisch signifikant. Diese Erkenntnisse sind von klinischer Relevanz, da beim Zuwarten für den Beginn einer Sekundärprophylaxe mit NOAC nach Hirnschlag das erhöhte Risiko für einen Rezidiv-Infarkt bedacht werden muss! Berücksichtigt wurden diese Ergebnisse bei der Überarbeitung der Standard Operating Procedure (SOP) zum Start der oralen Antikoagulation nach Hirnschlag am Universitätsspital Basel (Abb. 2). Überdies führten diese Beobachtungen zur Planung prospektiver, randomisierter Studien, die den frühen Beginn mit NOAC nach Hirnschlag weiter untersuchen werden (CH: ELAN ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03148457; UK: OPTIMAS; Schweden: TIMING).

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Abbildung 2: Standard operating procedure (SOP) des Stroke Center am Universitätsspital Basel zum Zeitpunkt des Beginns der OAK nach Hirnschlag mit Vorhofflimmern (basierend auf internationalen Empfehlungen [26] und eigenen Daten [19]).

Spezifische Gerinnungtests für NOACs – nützlich?


Ein Vorteil von NOACs gegenüber VKA ist, dass für die Langzeittherapie keine regelmässige Gerinnungs­kontrolle notwendig ist. Ausserdem kann die kürzere Halbwertszeit von NOACs gegenüber VKA einen Vorteil in Notfallsituationen oder vor dringenden Operationen und Interventionen darstellen.

Gleichzeitig muss in Notfallsituationen wie einem akuten ischämischen Hirnschlag oder bei einer intrazerebralen Blutung die Gerinnungssituation bei Patienten mit NOACs evaluiert werden. Standard-Gerinnungsparameter wie z.B. der INR weisen nur eine unspezifische und nicht-lineare Veränderung durch die Einnahme von NOACs auf[20]. Spezifische Gerinnungstests für NOACs wie zum Beispiel kalibrierte Anti-Xa-Tests stehen mittlerweile zu Verfügung und werden in spezialisierten Zentren angewendet. In ­enger Kooperation mit der diagnostischen Hämostaseologie am Universitätsspital Basel haben wir zeigen können, dass die Ergebnisse für Riva­­roxaban-Plasma-Spiegel für Patienten mit akutem Hirnschlag oder intrazerebraler Blutung innerhalb von nur 34 Minuten verfügbar sind[21]. Basierend auf diesen Rivaroxaban-Plasma-Spiegel lassen sich Patienten mit Hirnschlag für eine intravenöse Thrombolyse selektionieren, und eine Behandlung kann innerhalb von 37 Minuten nach Eintreffen im Spital begonnen werden (SOP des Stroke Center am Universitätsspital Basel basierend auf ­einem interdisziplinären Konsens findet sich in Abbildung 3)[22].

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Abbildung 3: Stroke Center Basel interdisziplinäre Empfehlung zur Selektion von ­Patienten unter Rivaroxaban und akutem Hirnschlag für eine Behandlung mittels ­intravenöser Thrombolyse (IVT) – validiert anhand interner Daten [22].

Perspektive: substanzspezifische ­Antidota – klinische Wirkung?

Seit 2015 steht das substanzspezifische Antidot Idaruzicumab (Praxbind®), ein monoklonaler Antikörper, der Dabigatran bindet[23], zu Verfügung. Andexanet alfa, ein modifiziertes, inaktiviertes humanes Faktor-Xa-Molekül, welches die Faktor-Xa-Inhibitoren (Apxiaban, Rivaroxaban, Edoxaban) bindet, steht kurz vor der Zulassung[24]. Beide Substanzen sind pharmakologisch hochinteressante neue Optionen für die Behandlung von Hirnschlagpatienten unter NOAC. Die pharmakologische Wirkung ist überwältigend: In den jeweiligen klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass eine Gabe der jeweiligen Substanz binnen Minuten die Plasma-Level der entsprechenden NOACs fast komplett normalisiert[23, 24]. Die Rate an thrombembolischen Komplikationen betrug 6% (Idaruzicumab) bzw 18% (Andexanet alfa) und die 30-Tages-Mortalität bei 19% (Idaruzicumab) bzw. 15% (Andexanet alfa). Gleichzeitig lässt das Studiendesign – alle Studien waren einarmig und offen, d.h. alle Patienten haben das jeweilige Antidot erhalten – leider keine Rückschlüsse darüber zu, ob sich dieser beeindruckende pharmakologische Effekt auch in eine positive klinische Wirkung übertragen lässt. Ein theoretischer Einsatz dieser Substanzen bei Patienten mit zerebrovaskulären Erkrankungen, z.B. bei Patienten mit hohen Plasmaspiegeln und einem ­ischämischen Hirnschlag vor einer systemschen Thrombolyse oder zur Noramlisierung eines erhöhten Plasmaspiegels bei einem Patienten mit Hirnblutung, scheint logisch und erste Einzelfallbeschreibungen liegen vor[25]. Ob diese Therapiestrategien effektiv und sicher sind, müssen prospektive Beobachtungsstudien zeigen.

Zusammenfassend

Das Management von Patienten mit Hirnschlag und NOAC ist anspruchsvoll, und viele Aspekte waren bis anhin wenig erforscht. Anhand der Daten des NOACISP-Registers konnten wir zu verschiedenen Fragestellungen – über die Messung von NOAC-Spiegeln im Blut und die Behandlung mit Thrombolyse und/oder intraarterieller Therapie bis hin zum Beginn der Sekundärprophylaxe nach dem Hirnschlag – wichtige Daten liefern, um die Behandlung von Patienten mit Hirnschlag und NOACs zu verbessern.

 1 The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. The boston area anticoagulation trial for atrial fibrillation investigators. N Engl J Med. 1990;323:1505–11.

 2 Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. Eaft (european atrial fibrillation trial) study group. Lancet. 1993;342:1255–62.

 3 Chatterjee S, Sardar P, Biondi-Zoccai G, Kumbhani DJ. New oral anticoagulants and the risk of intracranial hemorrhage: Traditional and bayesian meta-analysis and mixed treatment comparison of randomized trials of new oral anticoagulants in atrial fibrillation. JAMA neurology. 2013;70:1486–90.

 4 Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: A meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014;383:955–62.

 5 Camm AJ, Amarenco P, Haas S, Hess S, Kirchhof P, Kuhls S, et al. Xantus: A real-world, prospective, observational study of patients treated with rivaroxaban for stroke prevention in atrial fibrillation. European heart journal. 2015.

 6 Larsen TB, Rasmussen LH, Skjoth F, Due KM, Callreus T, Rosenzweig M, et al. Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in «real-world» patients with atrial fibrillation: A prospective nationwide cohort study. J Am Coll Cardiol. 2013;61:2264–73.

 7 Ntaios G, Papavasileiou V, Makaritsis K, Vemmos K, Michel P, Lip GYH. Real-world setting comparison of nonvitamin-k antagonist oral anticoagulants versus vitamin-k antagonists for stroke prevention in atrial fibrillation: A systematic review and meta-analysis. Stroke. 2017.

 8 Jauch EC, Saver JL, Adams HP, Jr., Bruno A, Connors JJ, Demaerschalk BM, et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: A guideline for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke. 2013;44:870–947.

 9 Yoon CH, Park YK, Kim SJ, Lee MJ, Ryoo S, Kim GM, et al. Eligibility and preference of new oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation: Comparison between patients with versus without stroke. Stroke. 2014.

10 Seiffge DJ TC, Hert L, Gensicke H, Peters N, De Marchis GM, Mayer D, Von Hessling A, Tsakiris D, Lyrer P, Engelter S, Bonati L. Die neuen antikoagulantien bei hirnschlagpatienten - the swiss registry of new anticoagulants in stroke patients (noacisp): A national audit and prospective registry. Schweiz Med Forum 2014;14(50):957–9.

11 Seiffge DJ, Hooff RJ, Nolte CH, Bejot Y, Turc G, Ikenberg B, et al. Recanalization therapies in acute ischemic stroke patients: Impact of prior treatment with novel oral anticoagulants on bleeding complications and outcome. Circulation. 2015;132:1261–9.

12 Hacke W, Kaste M, Fieschi C, Toni D, Lesaffre E, von Kummer R, et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The european cooperative acute stroke study (ecass). JAMA : the journal of the American Medical Association. 1995;274:1017–25.

13 Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The national institute of neurological disorders and stroke rt-pa stroke study group. N Engl J Med. 1995;333:1581–87.

14 Xian Y, Federspiel JJ, Hernandez AF, Laskowitz DT, Schwamm LH, Bhatt DL, et al. Use of intravenous recombinant tissue plasminogen activator in patients with acute ischemic stroke who take non-vitamin k antagonist oral anticoagulants before stroke. Circulation. 2017;135:1024–35.

15 Steiner T, Bohm M, Dichgans M, Diener HC, Ell C, Endres M, et al. Recommendations for the emergency management of complications associated with the new direct oral anticoagulants (doacs), apixaban, dabigatran and rivaroxaban. Clinical research in cardiology: official journal of the German Cardiac Society. 2013;102:399–412.

16 Meretoja A, Putaala J, Tatlisumak T, Atula S, Artto V, Curtze S, et al. Off-label thrombolysis is not associated with poor outcome in patients with stroke. Stroke. 2010;41:1450–8.

17 Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Diener HC, Hacke W, et al. Updated european heart rhythm association practical guide on the use of non-vitamin-k antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: Executive summary. European heart journal. 2017;38:2137–49.

18 Diener HC, Aisenberg J, Ansell J, Atar D, Breithardt G, Eikelboom J, et al. Choosing a particular oral anticoagulant and dose for stroke prevention in individual patients with non-valvular atrial fibrillation: Part 2. European heart journal. 2016.

19 Seiffge DJ, Traenka C, Polymeris A, Hert L, Peters N, Lyrer P, et al. Early start of doac after ischemic stroke: Risk of intracranial hemorrhage and recurrent events. Neurology. 2016.

20 Cuker A. Laboratory measurement of the non-vitamin k antagonist oral anticoagulants: Selecting the optimal assay based on drug, assay availability, and clinical indication. Journal of thrombosis and thrombolysis. 2016;41:241–7.

21 Seiffge DJ, Traenka C, Polymeris A, Hert L, Fisch U, Peters N, et al. Feasibility of rapid measurement of rivaroxaban plasma levels in patients with acute stroke. Journal of thrombosis and thrombolysis. 2017;43:112–6.

22 Seiffge DJ, Traenka C, Polymeris AA, Thilemann S, Wagner B, Hert L, et al. Intravenous thrombolysis in patients with stroke taking rivaroxaban using drug specific plasma levels – experience with a standard operation procedure in clinical practice. J Stroke. 2017.

23 Pollack CV, Jr., Reilly PA, van Ryn J, Eikelboom JW, Glund S, Bernstein RA, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal - full cohort analysis. N Engl J Med. 2017;377:431–41.

24 Connolly SJ, Milling TJ, Jr., Eikelboom JW, Gibson CM, Curnutte JT, Gold A, et al. Andexanet alfa for acute major bleeding associated with factor xa inhibitors. N Engl J Med. 2016.

25 Kermer P, Eschenfelder CC, Diener HC, Grond M, Abdalla Y, Althaus K, et al. Antagonizing dabigatran by idarucizumab in cases of ischemic stroke or intracranial hemorrhage in germany - a national case collection. Int J Stroke. 2017;12:383–91.

26 Hankey GJ, Norrving B, Hacke W, Steiner T. Management of acute stroke in patients taking novel oral anticoagulants. Int J Stroke. 2014;9:627–32.

David J. Seiffgea, Gian Marco De Marchisa, Christopher Tränkaa, Alexandros Polymerisa, Leo Bonatia, 
Nils Petersa,b, Philippe Lyrera, Stefan T. Engeltera,b

a Stroke Center und Neurologie, Univeristät und Universitätsspital Basel

b Universitäres Zentrum für Altersmedizin und Rehabilitation, Universität Basel, Felix-Platter-Spital, Basel

Wir danken der Schweizerischen Herzstiftung für ihre grosszügige Unterstützung des NOACISP Registers sowie den Forschungspreis 2017!

Correspondence:
David Seiffge, MD
Neurologie und Stroke Center
Universitätsspital und ­Universität Basel
Petersgraben 4
CH-4031 Basel
David.seiffge[at]usb.ch